• -Paroxetin Helvepharm soll nicht in Kombination mit Thioridazin eingenommen werden. Paroxetin hemmt das hepatische Cytochrom P450 Enzym 2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Thioridazin führen (vgl. «Interaktionen»). Die alleinige Verabreichung von Thioridazin kann zu einer QTc-Intervall-Verlängerung in Verbindung mit schweren ventrikulären Arrhythmien wie Torsades de pointes und plötzlichem Tod führen.
• +Paroxetin Helvepharm soll nicht in Kombination mit Thioridazin eingenommen werden. Paroxetin hemmt das hepatische Cytochrom P450 Enzym 2D6. Die Hemmung von CYP2D6 kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Thioridazin führen (vgl. «Interaktionen»). Die alleinige Verabreichung von Thioridazin kann zu einer QTc-Intervall-Verlängerung in Verbindung mit schweren ventrikulären Arrhythmien wie Torsade de pointes und plötzlichem Tod führen.
• -Bei jungen Erwachsenen, insbesondere während einer depressiven Episode nach ICD-10 (bzw. Major Depressive Disorder, MDD, nach DSM-IV Klassifikation), könnte unter der Behandlung mit Paroxetin ein erhöhtes Risiko von Suizidverhalten bestehen. Bei einer Analyse von Placebo-kontrollierten Studien mit Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte sich ein Suizidverhalten bei jungen Erwachsenen (prospektiv definiert als Altersbereich zwischen 18 und 24 Jahren) unter einer Paroxetin-Behandlung mit grösserer Häufigkeit als bei Placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]), wobei dieser Unterschied jedoch statistisch nicht signifikant war. In den älteren Altersgruppen (Alter zwischen 25 und 64 Jahren und ab 65 Jahre) war ein solcher Anstieg nicht zu beobachten. Bei Erwachsenen mit MDD (alle Altersgruppen) bestand ein statistisch signifikanter Anstieg der Häufigkeit von Suizidverhalten bei den mit Paroxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; es handelte sich bei allen Ereignissen um Selbstmordversuche). Die Mehrzahl dieser Suizidversuche unter einer Paroxetin-Behandlung (8 von 11) war jedoch bei jüngeren Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 30 Jahren zu verzeichnen. Diese MDD-Daten deuten darauf hin, dass die höhere Häufigkeit von Suizidverhalten bei jüngeren Erwachsenen mit verschiedenen psychiatrischen Störungen über das Alter von 24 Jahren hinaus bestehen könnte.
• +Bei jungen Erwachsenen, insbesondere während einer depressiven Episode nach ICD-10 (bzw. Major Depressive Disorder, MDD, nach DSM-IV Klassifikation), könnte unter der Behandlung mit Paroxetin ein erhöhtes Risiko von Suizidverhalten bestehen. Bei einer Analyse von Placebo-kontrollierten Studien mit Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte sich ein Suizidverhalten bei jungen Erwachsenen (prospektiv definiert als Altersbereich zwischen 18 und 24 Jahren) unter einer Paroxetin-Behandlung mit grösserer Häufigkeit als bei Placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]), wobei dieser Unterschied jedoch statistisch nicht signifikant war. In den älteren Altersgruppen (Alter zwischen 25 und 64 Jahren und ab 65 Jahre) war ein solcher Anstieg nicht zu beobachten. Bei Erwachsenen mit MDD (alle Altersgruppen) bestand ein statistisch signifikanter Anstieg der Häufigkeit von Suizidverhalten bei den mit Paroxetin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; es handelte sich bei allen Ereignissen um Suizidversuche). Die Mehrzahl dieser Suizidversuche unter einer Paroxetin-Behandlung (8 von 11) war jedoch bei jüngeren Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 30 Jahren zu verzeichnen. Diese MDD-Daten deuten darauf hin, dass die höhere Häufigkeit von Suizidverhalten bei jüngeren Erwachsenen mit verschiedenen psychiatrischen Störungen über das Alter von 24 Jahren hinaus bestehen könnte.
• -Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko von Selbstmordgedanken oder -versuchen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Suizidverhalten oder -gedanken, bei jungen Erwachsenen sowie bei Patienten mit ausgeprägten Suizidvorstellungen bereits vor Behandlungsbeginn. Sämtliche Patienten sollten hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität während der Behandlung engmaschig überwacht werden, insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung (Steigerung oder Senkung).
• +Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Suizidverhalten oder -gedanken, bei jungen Erwachsenen sowie bei Patienten mit ausgeprägten Suizidvorstellungen bereits vor Behandlungsbeginn. Sämtliche Patienten sollten hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität während der Behandlung engmaschig überwacht werden, insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung (Steigerung oder Senkung).
• -Es gibt Berichte über Haut- und Schleimhautblutungen (einschliesslich gastrointestinaler Blutungen) während einer Therapie mit Paroxetin. Bei älteren Patienten ist das Risiko möglicherweise erhöht.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich zu einem SSRI mit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen oder mit anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antirheumatika, COX2-Hemmer) behandelt werden, sowie bei Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Anamnese oder mit sonstigen für Blutungen prädisponierenden Faktoren.
• +Es gibt Berichte über Haut- und Schleimhautblutungen (einschliesslich gastrointestinaler Blutungen) sowie gynäkologische Blutungen während einer Therapie mit Paroxetin. Bei älteren Patienten ist das Risiko möglicherweise erhöht.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zusätzlich zu einem SSRI mit oralen Antikoagulantien, mit Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen oder mit anderen Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen (z.B. atypische Antipsychotika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antirheumatika, COX2-Hemmer) behandelt werden, sowie bei Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen in der Anamnese oder mit sonstigen für Blutungen prädisponierenden Faktoren (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren abhängig sein, einschliesslich der Behandlungsdauer und Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduzierung.
• +Die Gefahr von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren abhängig sein, einschliesslich der Behandlungsdauer und Dosierung und der Geschwindigkeit der Dosisreduktion.
• -Gelegentlich: abnorme Blutungen, vorwiegend die Haut und die Schleimhäute betreffend (hauptsächlich Ekchymose).
• +Gelegentlich: abnorme Blutungen, vorwiegend die Haut und die Schleimhäute betreffend.
• -Häufig: erhöhte Cholesterin-Werte, Appetitverlust (4–8% vs. Placebo 2%).
• +Häufig: erhöhte Cholesterin-Werte, Appetitverlust (4-8% vs. Placebo 2%).
• -Selten: Hyperprolaktinämie/Galaktorrhoe.
• +Selten: Hyperprolaktinämie/Galaktorrhoe, Menstruationsstörungen einschliesslich Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie, verzögerte Menstruation und Amenorrhoe.
• -Die Prävalenz von kongenitalen Missbildungen aller Art bzw. kardiovaskulären Missbildungen bei diesen Kleinkindern lag bei 4% bzw. 1,5% im Fall von Paroxetin und bei 2% bzw. 1% für andere Antidepressiva. In der Gesamtpopulation belaufen sich diese Häufigkeitsraten auf 3% (kongenitale Missbildungen aller Art) bzw. 1% (kardiovaskuläre Missbildungen). (Centers for Disease Control and Prevention, USA, und Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data [MACDP]).
• -In einer Studie basierend auf Datenmaterial des Schwedischen Melderegisters wurden die Kleinkinder von 6896 Frauen untersucht, welche in der frühen Schwangerschaft mit Antidepressiva in Kontakt gekommen waren (5123 Frauen mit SSRI-Exposition einschliesslich 815 Frauen mit Paroxetin-Exposition). Bei den Paroxetin-exponierten Kleinkindern bestand ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Missbildungen im Vergleich zum Gesamtkollektiv des Registers (odds ratio 1,8; 95% Konfidenzintervall 1,1–2,8). Die Häufigkeitsrate kardiovaskulärer Missbildungen nach der Paroxetin-Exposition in der frühen Schwangerschaft lag bei 2% gegenüber 1% beim Gesamtkollektiv des Registers. Beim Gesamtrisiko von kongenitalen Missbildungen wurde für die Paroxetin-exponierten Kleinkinder kein Anstieg festgestellt.
• +Die Prävalenz von kongenitalen Missbildungen aller Art bzw. kardiovaskulären Missbildungen bei diesen Kleinkindern lag bei 4% bzw. 1,5% im Fall von Paroxetin und bei 2% bzw. 1% für andere Antidepressiva. In der Gesamtpopulation belaufen sich diese Häufigkeitsraten auf 3% (kongenitale Missbildungen aller Art) bzw. 1% (kardiovaskuläre Missbildungen). [Centers for Disease Control and Prevention, USA, und Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data (MACDP)].
• +In einer Studie basierend auf Datenmaterial des Schwedischen Melderegisters wurden die Kleinkinder von 6896 Frauen untersucht, welche in der frühen Schwangerschaft mit Antidepressiva in Kontakt gekommen waren (5123 Frauen mit SSRI-Exposition einschliesslich 815 Frauen mit Paroxetin-Exposition). Bei den Paroxetin-exponierten Kleinkindern bestand ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Missbildungen im Vergleich zum Gesamtkollektiv des Registers (odds ratio 1,8; 95% Konfidenzintervall 1,1-2,8). Die Häufigkeitsrate kardiovaskulärer Missbildungen nach der Paroxetin-Exposition in der frühen Schwangerschaft lag bei 2% gegenüber 1% beim Gesamtkollektiv des Registers. Beim Gesamtrisiko von kongenitalen Missbildungen wurde für die Paroxetin-exponierten Kleinkinder kein Anstieg festgestellt.
• -Nach täglichen Gaben von 20 mg betrugen die Steady-State-Werte von Cmax und Tmax 12–90 ng/ml (im Mittel 41 ng/ml) bzw. 3–7 Stunden (im Mittel 5 Stunden).
• +Nach täglichen Gaben von 20 mg betrugen die Steady-State-Werte von Cmax und Tmax 12-90 ng/ml (im Mittel 41 ng/ml) bzw. 3-7 Stunden (im Mittel 5 Stunden).
• -Paroxetin wird extensiv im Gewebe verteilt (mittl. Verteilungsvolumen: 10–20 l/kg); nur 1% verbleibt im Plasma. Etwa 95% des bei therapeutischen Dosen im Plasma vorhandenen Paroxetins sind proteingebunden.
• +Paroxetin wird extensiv im Gewebe verteilt (mittl. Verteilungsvolumen: 10-20 l/kg); nur 1% verbleibt im Plasma. Etwa 95% des bei therapeutischen Dosen im Plasma vorhandenen Paroxetins sind proteingebunden.
• -Die Eliminationshalbwertszeit ist variabel (6–71 Stunden bei Steady-State), beträgt aber im Allgemeinen etwa einen Tag. Systemische Steady-State-Spiegel werden 7 bis 14 Tage nach Beginn der Behandlung erreicht. Die Pharmakokinetik scheint sich unter Langzeitbehandlung nicht zu verändern.
• -Paroxetin wird teilweise durch das Enzym Cytochrom P450 2D6 metabolisiert, welches mit dem Spartein/Debrisoquin Polymorphismus zusammenhängt (zirka 10% der weissen Bevölkerung sind «poor metabolisers» von Spartein und Debrisoquin). Weil dieses Enzym gesättigt werden kann, und weil dadurch die Menge an Paroxetin im Körper durch wiederholte Dosierung erhöht wird, wird die Clearance reduziert. Die Enzymsättigung führt zu einer überproportionalen Zunahme der Plasmakonzentrationen von Paroxetin während der Annäherung an den Steady-State. Dies ist jedoch nur bei Personen ausgeprägt, die anfänglich besonders tiefe Plasmakonzentrationen aufweisen. Im Steady-State, in welchem das Cytochrom P450 2D6-Enzym im wesentlichen gesättigt ist, wird die Paroxetin-Clearance von anderen P450-Enzymen bestimmt, bei denen – im Gegensatz zu P450 2D6 – eine Sättigung nicht nachgewiesen werden kann. Zusammenfassend: allfällige nicht-lineare Veränderungen der Plasmakonzentrationen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der Dosis nach Erreichen des Steady-State sind im Allgemeinen geringfügig und auf Personen beschränkt, die niedrige Konzentrationen bei tieferen Dosierungen aufweisen.
• +Die Eliminationshalbwertszeit ist variabel (6-71 Stunden bei Steady-State), beträgt aber im Allgemeinen etwa einen Tag. Systemische Steady-State-Spiegel werden 7 bis 14 Tage nach Beginn der Behandlung erreicht. Die Pharmakokinetik scheint sich unter Langzeitbehandlung nicht zu verändern.
• +Paroxetin wird teilweise durch das Enzym Cytochrom P450 2D6 metabolisiert, welches mit dem Spartein/Debrisoquin Polymorphismus zusammenhängt (zirka 10% der weissen Bevölkerung sind «poor metabolisers» von Spartein und Debrisoquin). Weil dieses Enzym gesättigt werden kann, und weil dadurch die Menge an Paroxetin im Körper durch wiederholte Dosierung erhöht wird, wird die Clearance reduziert. Die Enzymsättigung führt zu einer überproportionalen Zunahme der Plasmakonzentrationen von Paroxetin während der Annäherung an den Steady-State. Dies ist jedoch nur bei Personen ausgeprägt, die anfänglich besonders tiefe Plasmakonzentrationen aufweisen. Im Steady-State, in welchem das Cytochrom P450 2D6-Enzym im Wesentlichen gesättigt ist, wird die Paroxetin-Clearance von anderen P450-Enzymen bestimmt, bei denen – im Gegensatz zu P450 2D6 – eine Sättigung nicht nachgewiesen werden kann. Zusammenfassend: allfällige nicht-lineare Veränderungen der Plasmakonzentrationen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der Dosis nach Erreichen des Steady-State sind im Allgemeinen geringfügig und auf Personen beschränkt, die niedrige Konzentrationen bei tieferen Dosierungen aufweisen.
• -Oktober 2014.
• +April 2015.