• -Tysabri ist nicht indiziert für die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren (siehe unter «Kontraindikationen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• -Personen unter 18 Jahren.
• -JCV kann auch eine Granularzellneuropathie (GCN) verursachen, die bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri festgestellt worden ist. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN gleichen denen einer PML (d.h. zerebelläres Syndrom) und die Diagnose und das Management der JCV-bedingten GCN sollten sich nach den für PML geltenden Leitlinien richten.
• +JCV kann auch eine Granularzellneuropathie (GCN) verursachen, die bei Patienten unter Behandlung mit Tysabri festgestellt worden ist. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN gleichen denen einer PML (d.h. zerebelläres Syndrom) und die Diagnose und das Management der JCV-bedingten GCN sollten sich nach den für PML geltenden Richtlinien richten.
• -·Behandlungsdauer, insbesondere länger als zwei Jahre. Da für Patienten mit einer mehr als vierjährigen Behandlungsdauer mit Tysabri nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, kann das Risiko einer PML bei diesen Patienten derzeit nicht abgeschätzt werden.
• +·Behandlungsdauer, insbesondere länger als zwei Jahre.
• -Ein Algorithmus zur Abschätzung des PML Risikos fasst das PML Risiko nach den oben aufgeführten Risikofaktoren zusammen und stratifiziert dieses Risiko nach dem ermittelten anti-JCV Antikörpertiters (Indexwert). Ärzte sind angehalten, weitere Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Tysabri behandelten Patienten den «Arzt-Information und Management-Leitlinien» zu entnehmen.
• +Nach zwei Jahren müssen alle Patienten erneut über das mit Tysabri verbundene Risiko für eine PML aufgeklärt werden.
• +Ein Algorithmus zur Abschätzung des PML-Risikos fasst das PML-Risiko nach den oben aufgeführten Risikofaktoren zusammen und stratifiziert dieses Risiko nach dem ermittelten anti-JCV Antikörpertiters (Indexwert). Ärzte sind angehalten, weitere Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Tysabri behandelten Patienten den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• -Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML Risiko an (siehe «Arzt-Informationen und Management-Leitlinien»).
• +Bei Patienten ohne vorausgegangene immunsuppressive Therapie kann bei nachgewiesenen anti-JCV-Antikörpern der anti-JCV Antikörpertiter (Indexwert) zur weiteren Stratifizierung des PML-Risikos verwendet werden. Nach aktuellem Kenntnisstand ist bei Indexwerten von 0,9 oder darunter das PML-Risiko eher niedrig. Bei Patienten mit Indexwerten über 1,5 und mehr als 2-jähriger Behandlung mit Tysabri steigt das PML-Risiko an (siehe «Arzt-Informationen und Management-Richtlinien»).
• -Die aus klinischen Daten und Daten aus Beobachtungsstudien abgeleiteten Abschätzungen des PML Risikos korrelierten mit den Daten nach der Markteinführung.
• +Die aus klinischen Daten und Daten aus Beobachtungsstudien abgeleiteten Abschätzungen des PML-Risikos korrelierten mit den Daten nach der Markteinführung.
• -Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests ist den «Arzt-Information und Management-Leitlinien» zu entnehmen.
• +Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests ist den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» zu entnehmen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Tysabri sollte eine aktuelle MRI-Aufnahme als Referenzaufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate) und auf Routinebasis mindestens einmal jährlich wiederholt werden, um diese Referenz zu aktualisieren. Die Patienten müssen durchgehend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Nach zwei Jahren müssen alle Patienten erneut über das mit Tysabri verbundene Risiko für eine PML aufgeklärt werden.
• -Bei Patienten mit höherem PML Risiko sollten häufigere MRI-Kontrollen (z.B. alle 3 bis 6 Monate) in Betracht gezogen werden. Zu diesen zählen die folgenden Patientengruppen:
• +Vor Beginn der Behandlung mit Tysabri sollte eine aktuelle MRI-Aufnahme als Referenzaufnahme vorliegen (gewöhnlich nicht älter als 3 Monate) und auf Routinebasis mindestens einmal jährlich wiederholt werden, um diese Referenz zu aktualisieren. Die Patienten müssen durchgehend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit höherem PML-Risiko sollten häufigere MRI-Kontrollen (z.B. alle 3 bis 6 Monate) in Betracht gezogen werden. Zu diesen zählen die folgenden Patientengruppen:
• -Der behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschliesslich einer MRI-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRI-Befund, der vor Behandlungsbeginn erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen (siehe unter «Fachliche Unterstützung - Arzt-Information und Management-Leitlinien»). Sobald der behandelnde Arzt eine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen und bildgebenden Untersuchungen und/oder der Laboruntersuchungen, falls der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die Gabe von Tysabri wieder aufgenommen werden.
• +Der behandelnde Arzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind oder möglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sind weitergehende Untersuchungen einschliesslich einer MRI-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRI-Befund, der vor Behandlungsbeginn erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen (siehe unter «Fachliche Unterstützung - Arzt-Information und Management-Richtlinien»). Sobald der behandelnde Arzt eine PML und/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen und bildgebenden Untersuchungen und/oder der Laboruntersuchungen, falls der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die Gabe von Tysabri wieder aufgenommen werden.
• -Alle Ärzte, die Tysabri verordnen, müssen mit den «Arzt-Information und Management-Leitlinien» vertraut sein.
• +Alle Ärzte, die Tysabri verordnen, müssen mit den «Arzt-Information und Management-Richtlinien» vertraut sein.
• -In einer randomisierten open-label Immunisierungsstudie bei Patienten mit schubförmiger MS zeigte sich beim Vergleich von Patienten einer unbehandelten Kontrollgruppe (n=23) mit Patienten, die während 6 Monaten mit Tysabri behandelt wurden (n=19), kein signifikanter Unterschied in der Verdoppelung der Antikörperspiegel gegen ein Neoantigen (Keyhole-Limpet-Hämocyanin) oder ein Recall-Antigen (Tetanustoxoid). Die Mittelwerte der jeweiligen Antikörperspiegel waren unter Tysabri jedoch deutlich niedriger als unter der Kontrollgruppe. Ein Patient unter Tysabri war non-Responder gegen Tetanustoxoid, zwei Patienten unter Tysabri waren non-Responder gegen KLH. Lebendvakzine wurden nicht untersucht.
• +In einer randomisierten open-label Immunisierungsstudie bei Patienten mit schubförmiger MS zeigte sich beim Vergleich von Patienten einer unbehandelten Kontrollgruppe (n=23) mit Patienten, die während 6 Monaten mit Tysabri behandelt wurden (n=19), kein signifikanter Unterschied in der Verdoppelung der Antikörperspiegel gegen ein Neoantigen (Keyhole-Limpet-Hämocyanin, KLH) oder ein Recall-Antigen (Tetanustoxoid). Die Mittelwerte der jeweiligen Antikörperspiegel waren unter Tysabri jedoch deutlich niedriger als unter der Kontrollgruppe. Ein Patient unter Tysabri war non-Responder gegen Tetanustoxoid, zwei Patienten unter Tysabri waren non-Responder gegen KLH. Lebendvakzine wurden nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tysabri ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu 18 Jahren nicht erwiesen. Der Nutzen der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Tysabri sollte gegenüber dem Risiko für die Entwicklung einer PML und sonstigen opportunistischen Infektionen abgewogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften Wirkungen»).
• +
• -Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase 4 Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97% der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCVbedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach der Markteinführung gab es Meldungen über PML bei Patienten unter Monotherapie mit Tysabri, einschliesslich Fälle mit PML ohne klinische Symptome bei Krankheitsbeginn. Einige Fälle wurden in einem Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach Absetzen der Monotherapie mit Tysabri berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Untersuchung auf anti-JCV Antikörper im Serum liefert unterstützende Informationen für die Stratifizierung des Risikos der Tysabri-Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die anti-JCV Antikörper–negativ sind, kann dennoch ein PML Risiko vorliegen, beispielsweise infolge einer neuen JCV-Infektion, wegen eines fluktuierenden Antikörperstatus oder eines falsch-negativen Testergebnisses. In einer Phase 4 Studie mit Untersuchung des langfristigen Antikörperstatus über 18 Monate gab es eine jährliche Veränderung des anti-JCV Antikörper-Status von negativ zu positiv von ungefähr 11%. Untersuchungen sollten nur mit dem STRATIFY JCV-Assay durchgeführt werden, einem zweistufigen anti-JCV Antikörper-Assay (ELISA) mit einer Testspezifität von 97% der für die Anwendung bei MS-Patienten validiert worden ist. Fälle einer JCV-bedingten GCN wurden auch nach der Markteinführung von Tysabri berichtet. Die Symptome einer JCV-bedingten GCN können denen einer PML ähnlich sein (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurde eine Beurteilung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei 621 pädiatrischen MS-Patienten aus einer Metaanalyse-Studie durchgeführt (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Innerhalb der Beschränkungen dieser Daten wurden in diesem Patientenkollektiv keine Sicherheitsrisiken und keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Im Rahmen dieser Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung von Tysabri Fälle von PML-Erkrankungen auch bei mit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.
• +
• -Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Migration der Leukozyten durch die BHS beinhaltet eine Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den Endothelzellen der Gefässwand. Die Interaktion zwischen α4β1 und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser Wechselwirkungen führt zu einer Reduktion der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit von pro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auch auf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das Zentralnervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion von α4β1 mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirnparenchym und kann möglicherweise die Entzündungskaskade in zentralnervösem Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1 mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrösserung von MS-Läsionen eingeschränkt wird.
• +Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Migration der Leukozyten durch die BHS beinhaltet eine Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den Endothelzellen der Gefässwand. Die Interaktion zwischen α4β1-Integrin und seinen Zielzellen ist eine wichtige Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser Wechselwirkungen führt zu einer Reduktion der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit von pro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auch auf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das Zentralnervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion von α4β1-Integrin mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von Leukozyten in das Gehirnparenchym und kann möglicherweise die Entzündungskaskade in zentralnervösem Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1-Integrin mit seinen Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrösserung von MS-Läsionen eingeschränkt wird.
• -Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht, die im Jahr vor der Aufnahme in die Studie mindestens 1 klinischen Schub erlebt hatten und einen «Expanded Disability Status Scale» (EDSS)-Score nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Das mediane Alter lag bei 37 Jahren (von 18 bis 50 Jahren), wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu den Behandlungsarmen mit Tysabri 300 mg (n = 627) bzw. Placebo (n = 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen randomisiert. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. MRI-Untersuchungen für T1-gewichtete Gadolinium (Gd)-anreichernde Läsionen und T2-hyperintense Läsionen wurden auf jährlicher Basis durchgeführt.
• +Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht, die im Jahr vor der Aufnahme in die Studie mindestens einen klinischen Schub erlebt hatten und einen «Expanded Disability Status Scale» (EDSS)-Score nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Das mediane Alter lag bei 37 Jahren (von 18 bis 50 Jahren), wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu den Behandlungsarmen mit Tysabri 300 mg (n = 627) bzw. Placebo (n = 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen randomisiert. Neurologische Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. MRI-Untersuchungen für T1-gewichtete Gadolinium (Gd)-anreichernde Läsionen und T2-hyperintense Läsionen wurden auf jährlicher Basis durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7-18 Jahre, 91% ≥14 Jahre alt), die mit Tysabri behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der 621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95% KI 1,337; 1,604) vor der Behandlung auf 0,110 (95% KI 0,094; 0,128) belegt.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei pädiatrischen MS-Patienten oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Es liegen bislang keine ausreichenden Daten zur Pharmakokinetik von Natalizumab bei pädiatrischen MS-Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Natalizumab bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Juli 2016.
• +Mai 2017.