• -·bei Patienten bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt,
• +·Bei Patienten bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt,
• -Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis reduziert werden. Denkbar ist hierbei eine Dosisreduzierung bis auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich). Nach Dosisreduktion sollte die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz trotz Dosisreduktion weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Tabletten müssen zweimal täglich per os eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Tabletten müssen zweimal täglich per os eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance über 15 ml/Min. erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance über 15 ml/Min. erforderlich (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Ivabradin von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz eingenommen wird. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels (siehe «Zusammensetzung»)
• +·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels (siehe Kapitel «Zusammensetzung»)
• -·Gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
• -·Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe «Interaktionen»)
• -·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Gleichzeitige Verwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern, wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) oder Nefazodon (siehe Kapitel «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
• +·Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften (siehe Kapitel «Interaktionen»)
• +·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigem Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch bei bereits behandelten Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist, in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sollten wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe sowohl
• +vor der Behandlung mit Ivabradin, als auch
• +·bei bereits behandelten Patienten,
• +·bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist,
• +in Betracht gezogen werden. Dies trifft auch auf Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz zu, insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt oder nach einer Dosisreduktion (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko Vorhofflimmern zu entwickeln erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.
• +Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko Vorhofflimmern zu entwickeln erhöht (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder potente Klasse I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.
• -Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor dem Beginn der Behandlung eine Herzfrequenz von unter 70 bpm in Ruhestellung haben (siehe «Kontraindikationen»).
• -Falls die Herzfrequenz in Ruhestellung während der Behandlung unter 50 Herzschläge pro Minute sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie leidet, muss die Dosis reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft bei unter 50 Schlägen pro Minute bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ivabradin darf nicht eingesetzt werden bei Patienten, die vor dem Beginn der Behandlung eine Herzfrequenz von unter 70 bpm in Ruhestellung haben (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• +Falls die Herzfrequenz in Ruhestellung während der Behandlung unter 50 Herzschläge pro Minute sinkt oder der Patient unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie leidet, muss die Dosis reduziert werden. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Herzfrequenz dauerhaft bei unter 50 Schlägen pro Minute bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
• +Die kombinierte Verwendung von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Bei der Kombination von Ivabradin mit Nitratderivaten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin wurden keine Verträglichkeitsprobleme beobachtet. Eine additive Wirksamkeit von Ivabradin in Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wurde nicht belegt.
• -Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Derzeit gibt es keinen Nachweis eines toxischen Effektes von Ivabradin auf die Retina, aber Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Ivabradin über ein Jahr hinaus auf die retinale Funktion sind gegenwärtig nicht bekannt. Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.
• +Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion. Es gibt keinen Nachweis eines toxischen Effektes der Langzeitbehandlung mit Ivabradin auf die Retina (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Therapieabbruch sollte erwogen werden, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Die Verabreichung von Ivabradin bei Patienten mit Retinitis pigmentosa erfordert höchste Vorsicht.
• -Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) (siehe «Kontraindikationen»).
• +Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn die Kombination mit solchen Arzneimitteln dennoch notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
• +Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Wenn die Kombination mit solchen Arzneimitteln dennoch notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.
• -In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Blutdruckbehandlung vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Herzinsuffizienzpatienten eine Änderung der Blutdruckbehandlung vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/Min.) sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/Min.) sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Zu vermeidende Kombinationen:
• +Zu vermeidende Kombinationen
• -Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:
• +Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen
• -Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Interaktionsstudien mit Arzneimitteln haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise von dem Risiko einer übermässigen Bradykardie begleitet sein (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
• -Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Die starken CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition.
• +Mässig starke CYP3A4-Hemmer: Spezifische Interaktions-Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 Schlägen pro Minute führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln wird ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmittel anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung angemessene Verhütungsmittel anwenden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Es liegen keine ausreichenden Daten über eine Einnahme von Ivabradin während der Schwangerschaft vor. Reproduktionstoxizitätsstudien bei Tieren haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle klinische Risiko ist nicht bekannt. Deshalb ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen ergab keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, grösstenteils Phosphene (siehe «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.
• +Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen ergab keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit.
• +Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, grösstenteils Phosphene (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») verursachen. Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Veränderungen der Lichtstärke auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.
• +sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Eosinophilie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Hyperurikämie.
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -·Kopfschmerzen: in der Regel während des ersten Behandlungsmonats.
• -·Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Vertigo
• -·Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• +Häufig: Kopfschmerzen, in der Regel während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.
• +Gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -·Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -·Verschwommenes Sehen.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Diplopie, vermindertes Sehvermögen.
• +Sehr häufig: Lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem beschränkten Sehfeld beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel währen der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Danach können sie wiederholt auftreten. Phosphene sind in der Regel leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Abbrechen der Behandlung. Weniger als 1% der betroffenen Patienten haben aufgrund von Phosphenen ihre alltäglichen Gewohnheiten geändert oder die Behandlung abgebrochen.
• +Häufig: Verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Schwindel.
• +
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -·Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf.
• -·AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG).
• -·Ventrikuläre Extrasystolen.
• -·Vorhofflimmern.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen.
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -·AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom.
• +Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn. Bei 0,5% der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute auf, AV-Block ersten Grades (AVB I) (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG) Ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern.
• +Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen.
• +Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom.
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -·Unkontrollierter Blutdruck.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Hypotonie, zusammenhängend mit einer Bradykardie.
• +Häufig: Unkontrollierter Blutdruck.
• +Gelegentlich: Hypotonie, zusammenhängend mit einer Bradykardie.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Dyspnoe.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Übelkeit.
• -·Verstopfung.
• -·Diarrhoe.
• -·Bauchschmerzen*.
• +Gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerzen*.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Angioödem*.
• -·Ausschlag*.
• -Selten (≥1/10'000, <1/1000)
• -·Erythem*.
• -·Pruritus*.
• -·Urtikaria*.
• +Gelegentlich: Angioödem*, Ausschlag*.
• +Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Muskelkrämpfe.
• +Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -·Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Selten (≥1/10'000, <1/1000)
• -·Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• +Gelegentlich: Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*, Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• +Selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie*.
• -Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
• -·Hyperurikämie.
• -·Eosinophilie.
• -·Erhöhte Kreatininwerte im Blut.
• -·Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.
• -*Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.
• +Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG.
• +* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.
• -Eine Überdosierung kann zu einer schlecht tolerierten Bradykardie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») führen.
• +Eine Überdosierung kann zu einer schlecht tolerierten Bradykardie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen») führen.
• -ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel
• -Wirkungsmechanismus:
• +ATC-Code: C01EB17 andere Herzmittel.
• +Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik:
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit:
• +Klinische Wirksamkeit
• -In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunk der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% versus Plazebo 15,5%, p=0,05).
• +In einer post hoc definierten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1507) wurde kein Sicherheitssignal hinsichtlich kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% versus Plazebo 15,5%, p=0,05).
• -Die Population dieser Studie litt unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), stabil seit mindestens 4 Wochen, einer dokumentierten Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate und mit Sinusrhytmus bei der Selektion mit einer Ruhe-Herzfrequenz ≥70 bpm. Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradin-Gruppe lag die durchschnittliche Dosis be 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate.
• +Die Population dieser Studie litt unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), stabil seit mindestens 4 Wochen, einer dokumentierten Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate und mit Sinusrhytmus bei der Selektion mit einer Ruhe-Herzfrequenz ≥70 bpm. Die Patienten erhielten Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradin-Gruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Die mediane Follow-up Zeit betrug 22,9 Monate.
• -Die Behandlung mit Ivabradin wurde mit einer durchschnittlichen Reduktion der Herzfrequenz von 11 bpm im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Referenzwert 80 bpm)verbunden, welche während der gesamten Dauer der Studie erhalten blieb.
• +Die Behandlung mit Ivabradin wurde mit einer durchschnittlichen Reduktion der Herzfrequenz von 11 bpm im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Referenzwert 80 bpm) verbunden, welche während der gesamten Dauer der Studie erhalten blieb.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die 3 Jahre mit Ivabradin behandelt wurden, zeigten spezifische ophthalmologische Untersuchungen, mit dem Ziel die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren (u.a. Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe), keine retinale Toxizität.
• +
• -Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• +Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -·Ältere Patienten: es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Niereninsuffizienz: die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und 60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Leberinsuffizienz: bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +·Ältere Patienten: Es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und 60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -Januar 2015.
• +Juli 2016.