• -Lactosum monohydricum; Acidum hydrochloridum und Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).
• +Lactosum monohydricum; acidum hydrochloridum und natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).
• -Tygacil ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch Tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +Tygacil ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch Tygacil-empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.
• +Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.
• -Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potentiell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.
• +In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE-II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
• +Bei der Anwendung von Tigecyclin bei schwerst-erkrankten Patienten mit komplizierten intra-abdominellen Infektionen (cIAI) infolge einer klinisch sichtbaren intestinalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte die Anwendung einer Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.
• -Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über Pseudomembranöse Colitis ist bei fast allen Antibiotika berichtet worden, mit Schweregraden von leicht bis lebensgefährlich. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diarrhoe im Anschluss an die Verabreichung eines Antibiotikums in Betracht zu ziehen. Peristaltikhemmer sind kontraindiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche:
• +Kinder und Jugendliche
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden, sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Tigecyclin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Tigecyclin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Tierexperimentelle pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigten, dass Tigecyclin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da ein potentielles Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.
• +Tierexperimentelle Daten zeigten, dass Tigecyclin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei einer Behandlung mit Tigecyclin Vorsicht angewandt und ein Abstillen in Erwägung gezogen werden.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Nebenwirkungen bei Tygacil schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein und sind nachfolgend aufgeführt:
• -Die Häufigkeitsangaben sind in folgende Kategorien eingeteilt: «Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000). Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen nach Markteinführung von Tygacil stammen, und deren Häufigkeit nicht eingeordnet werden kann, werden unter «Meldungen aus Marktbeobachtungen» wiedergegeben.
• +Nebenwirkungen bei Tygacil schliessen Berichte aus klinischen Studien und nach Markteinführung ein und sind nachfolgend aufgeführt.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse häufiger bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) als bei mit Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.
• +In klinischen Studien der Phase III und IV zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen und komplizierten intra-abdominellen Infektionen wurde über infektionsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei mit Tigecyclin behandelten (7.1%) häufiger als bei mit Vergleichsarzneimitteln behandelten (5.3%) Patienten berichtet.
• -Meldungen aus Marktbeobachtungen: Thrombozytopenie.
• +Nicht bekannt: Thrombozytopenie.
• -Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig: Erhöhte Aspartat- (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) im Serum, Hyperbilirubinämie.
• -Meldungen aus Marktbeobachtungen: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Meldungen nach Markteinführung: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Nicht bekannt: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt):
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Nebenwirkungen von Tetracyclinen (Klasseneffekt)
• -Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacteriaceae aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.
• +Tigecyclin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen einer Tetracyclin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. In Studien wurde jedoch eine Resistenz gegenüber Tigecyclin bei Enterobacterales und anderen Organismen nachgewiesen, welche durch einen Efflux-Pumpen-Mechanismus und Mutationen in einem ribosomalen Protein bestimmt wird.
• +Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und Minocyclin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)-Efflux-Pumpen beobachtet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Tigecyclin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.
• -Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind wie folgt:
• -Staphylococcus spp. S ≤0.5 mg/l und R >0.5 mg/l
• -Streptococcus spp. ausser S. pneumoniae S ≤0.25 mg/l und R >0.5 mg/l
• -Enterococcus spp. S ≤0.25 mg/l und R >0.5 mg/l
• -Enterobacteriaceae S ≤1(^) mg/l und R >2 mg/l
• +Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) und die Hemmhöfe sind wie folgt:
• +Grenzwert-Tabelle für die Interpretation von MHK und Hemmhof-Durchmessern:
• +EUCAST-Grenzwerte
• +Erreger MHK (mg/l) Hemmhof-Durchmesser (mm)
• + ≤S (Empfindlich)/ >R (Resistent) ≥S (Empfindlich)/ <R (Resistent)
• +Enterobacterales (früher Enterobacteriaceae): Escherichia coli und Citrobacter koseri: (†) ≤0.5 / >0.5 ≥18 / <18(*)
• +Staphylococcus spp. ≤0.5 / >0.5 ≥19 / <19
• +Enterococcus faecalis ≤0.25 / >0.25 ≥20 / <20
• +Enterococcus faecium ≤0.25 / >0.25 ≥22 / <22
• +Streptococcus Gruppen A, B, C und G ≤0.125 / >0.125 ≥19 / <19
• +PK/PD (Spezies-unabhängig)
• + ≤0.5 / >0.5 -
• +(†) Bei anderen Enterobacterales reicht die Aktivität von Tigecyclin von «ungenügend» bei Proteus spp., Morganella morganii und Providencia spp. bis hin zu «variabel» bei anderen Spezies. (*) Hemmhof-Grenzwerte nur für E. coli validiert. Für C. koseri MHK-Methode verwenden.
• -(^) Tigecyclin weist eine verminderte In-vitro-Aktivität gegen Proteus, Providencia und Morganella spp. auf.
• -Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin mit einschliessen.
• +Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin miteinschliessen.
• +Die Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests nach EUCAST sind in der folgenden Tabelle angegeben.
• +Akzeptable Qualitätskontrollbereiche für Empfindlichkeitstests (EUCAST)
• +Erreger MHK-Bereich (mg/l) Hemmhof-Durchmesser Bereich (mm)
• +Escherichia coli ATCC 25922 0.03–0.25 20–27
• +Staphylococcus aureus ATCC 29213 0.03–0.25 19–25
• +Enterococcus faecalis ATCC 29212 0.03–0.125 20–26
• +Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0.016–0.125 24–30
• +ATCC = American Type Culture Collection
• +
• +Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
• +Begrenzte Daten aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass die AUC/MHK der beste pharmakodynamische Indikator für ein Outcome ist. Pharmakodynamische Studien am Menschen zeigen einen Zusammenhang zwischen AUC/MHK und klinischer sowie mikrobiologischer Wirksamkeit.
• -Üblicherweise empfindliche Spezies:
• -Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp † Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus Gruppe* (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptococci der Gruppe Viridans Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobe Mikroorganismen Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.
• +Üblicherweise empfindliche Spezies
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
• +Enterococcus spp. † (einschliesslich vancomycin-resistente Isolate) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus* (einschliesslich methicillin-resistente Isolate) Staphylococcus epidermidis (einschliesslich methicillin-resistente Isolate) Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae † Streptococci der Viridans-Gruppe †
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Aeromonas hydrophila Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella multocida
• +Anaerobe Mikroorganismen
• +Clostridioides difficile Clostridium perfringens * Peptostreptococcus spp. † Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• +Andere Organismen
• +Chlamydia pneumoniae Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycoplasma pneumoniae
• +
• -Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte:
• -Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis-Gruppe†
• +Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Acinetobacter baumanii Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Salmonella spp. Serratia marcescens Shigella spp. Stenotrophomonas maltophilia
• +Anaerobe Mikroorganismen
• +Bacteroides fragilis Gruppe † Parabacteroides distasonis
• - 
• -Von Natur aus resistente Spezies:
• -Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Pseudomonas aeruginosa
• +Von Natur aus resistente Spezies
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
• +Providencia spp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa
• -* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist
• -† siehe oben aufgeführter Abschnitt «Grenzwerte (Breakpoints)»
• +* Erreger, gegenüber denen die Aktivität ausreichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist.
• +† In klinischen Studien wurde die Aktivität für vancomycin-empfindlichen Enterococcus faecalis und penicillin-empfindliche Pneumokokken sowie unter den Viridans-Streptokokken für die Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus), unter den Peptostreptococcus spp. für P. micros und unter den Bacteroides spp. für B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. ovatus und B. vulgatus aufgezeigt.
• -Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung:
• +Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten Haut- und Unterhautinfektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung
• -Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung:
• +Klinische Erfolgsraten aus zwei Hauptstudien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen nach 5 bis 14 Tagen der Behandlung
• -Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potentielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.
• +Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potenzielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.
• +Genetische Polymorphismen
• +Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.
• +
• -Ethnische Gruppen
• -Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Tigecyclin bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen beobachtet.
• -Langzeittoxizität (oder Toxizität nach wiederholter Gabe)
• -In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Tigecyclin durchgeführt. Hingegen fielen Kurzzeitstudien zur Genotoxizität negativ aus.
• +Genotoxizität
• +Kurzzeitstudien zur Genotoxizität fielen negativ aus.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials von Tigecyclin durchgeführt.
• -Ergebnisse von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin weisen darauf hin, dass Tigecyclin bei säugenden Ratten leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Entsprechend der beschränkten oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin, kommt es bei Exposition über die Muttermilch nicht bzw. nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.
• +Ergebnisse von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin weisen darauf hin, dass Tigecyclin bei säugenden Ratten leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Entsprechend der beschränkten oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es bei Exposition über die Muttermilch nicht bzw. nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Das lyophilisierte Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.
• +Das Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.
• -Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B.: 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.
• +Kompatible intravenöse Lösungen sind z.B. 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%) Dextrose-Injektionslösung und Ringer-Laktat-Injektionslösung.
• -10 x 50 mg-Durchstechflaschen mit Trockensubstanz. [A]
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (5 ml Durchstechflaschen): 10. [A]
• -August 2021.
• -LLD V016
• +März 2023.
• +LLD V018