• -Wirkstoff:
• +Wirkstoffe
• -Hilfsstoffe:
• -Lactosum monohydricum; Acidum hydrochloridum und Natrii hydroxidum (zur pH Einstellung).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver (lyophilisierter oranger Pulverkuchen) zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -5 ml der gemäss «Hinweise für die Handhabung» hergestellten Lösung enthalten 50 mg Tigecyclin.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum; Acidum hydrochloridum und Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung).
• -Tygacil ist zur Behandlung folgender Indikationen, sofern durch Tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -·Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Komplizierte intra-abdominelle Infektionen
• +Tygacil ist zur Behandlung folgender Infektionen, sofern durch Tigecyclin-empfindliche Erreger verursacht, angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +·Komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (ausgenommen diabetische Fussinfektionen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Komplizierte intra-abdominelle Infektionen.
• -Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.
• -Wenn Kultur und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
• +Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien einzuschränken und die Wirksamkeit von Tygacil und anderen antibakteriellen Medikamenten aufrechtzuerhalten, sollte Tygacil nur zur Behandlung von Infektionen, die erwiesenermassen oder aufgrund einer starken Vermutung durch Tygacil-empfindliche Erreger verursacht worden sind, angewendet werden.
• +Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollten diese bei der Auswahl oder Modifizierung einer antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Abwesenheit solcher Daten können die lokale Epidemiologie und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
• +Übliche Dosierung
• +
• -Tygacil wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60 Minuten betragen (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»).
• -Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.
• -Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik / Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollte die Dosis von Tygacil nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden reduziert werden. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und auf ein Ansprechen auf die Behandlung hin überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Nierenfunktionsstörungen:
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten:
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Verabreichungsschema
• +Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und dem Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.
• +Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 5 bis 14 Tage.
• +Art der Anwendung
• +Tygacil wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionszeit sollte zwischen 30 und 60 Minuten betragen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase III und IV Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen mit potentiell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mit Tigecyclin behandelten Patienten wurde über alle klinischen Studien der Phasen III und IV hinweg eine erhöhte Gesamtmortalität im Vergleich zu mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten beobachtet. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2). Eine Ursache dafür konnte nicht bestimmt werden. Bei der Wahl zwischen Behandlungsoptionen sollte diese Erhöhung der Gesamtmortalität berücksichtigt werden (siehe untenstehenden Hinweis bezüglich beatmungsassoziierter Pneumonie [Ventilator-Associated Pneumonia, VAP] und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde über anaphylaktische Reaktion/anaphylaktoide Reaktionen mit potentiell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.
• +Bei der Anwendung von Tigecyclin wurde gelegentlich über eine akute Pankreatitis berichtet, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann, (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei Patienten unter einer Tigecyclin-Therapie klinische Zeichen einer Pankreatitis oder entsprechende Veränderungen der Laborwerte auf, sollte eine Pankreatitis in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die meisten der berichteten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Betroffen waren auch Patienten ohne bekannte Risikofaktoren für eine Pankreatitis. Der Zustand der Patienten besserte sich in der Regel nach Beendigung der Therapie. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte ein Abbruch der Tigecyclin-Behandlung erwogen werden.
• +Eine Überwachung der Blutgerinnungsparameter, einschliesslich des Fibrinogen im Blut, wird vor der Einleitung der Tigecyclin-Behandlung sowie regelmässig während der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Weichgewebsinfektionen (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.
• -In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine chirurgisch diagnostizierte Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE II Score >15 (3.3%), oder mit klinisch sichtbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
• +In klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung Cellulitis (58.6%) gefolgt von grösseren Abszessen (24.9%). Patienten mit einer schweren zugrunde liegenden Erkrankung, wie z.B. einer geschwächten Immunabwehr, infiziertem Decubitalulcus oder einer Infektion mit einer erforderlichen Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen (z.B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z.B. Diabetes (25.8%), peripheren vaskulären Erkrankungen (10.4%), intravenösem Drogenmissbrauch (4.0%) und positiver HIV-Infektion (1.2%), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Erfahrungswerte zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3.4%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht. Die Resultate einer grossen Studie an Patienten mit diabetischen Fussinfektionen zeigten eine geringere Wirksamkeit von Tigecyclin gegenüber dem Vergleichspräparat. Deswegen wird Tigecyclin zur Behandlung dieser Patienten nicht empfohlen.
• +In klinischen Studien zu komplizierten intra-abdominellen Infektionen waren die häufigsten Infektionen bei Tigecyclin-Behandlung komplizierte Appendizitis (50.3%), weniger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9.6%), intestinale Perforation (9.6%), intra-abdominellen Abszess (8.7%), Magen-/Duodenalulcusperforation (8.3%), Peritonitis (6.2%) und komplizierte Divertikulitis (6.0%). Von diesen Patienten hatten 77.8% eine klinisch erkennbare Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, wie z.B. Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr, Patienten mit einem APACHE II-Score >15 (3.3%), oder mit klinisch erkennbaren multiplen abdominellen Abszessen (11.4%). Es liegt wenig Erfahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5.6%) vor. Daher ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe besondere Vorsicht angebracht.
• -Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (vgl. «Interaktionen»).
• -Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thromobocytenzahl zu überwachen.
• +Wenn Tigecyclin zusammen mit Antikoagulantien verabreicht wird, sollten die Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungsparameter überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Darüber hinaus wurde unter Behandlung mit Tigecyclin in Einzelfällen eine Thrombopenie (Thrombozytenwerte <100'000/ml) beobachtet ohne klinische Zeichen einer Blutungsneigung und ohne begleitenden Abfall des Hämoglobinwerts als Hinweis auf mögliche okkulte Blutungen. Über einen möglichen Kausalzusammenhang ist bisher keine Aussage möglich. Es wird jedoch empfohlen, unter einer Tigecyclin-Therapie die Thrombozytenzahl zu überwachen.
• -Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung sind.
• -Da das Ausmass der QT-Veränderung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein Einfluss von Tigecyclin auf die kardiale Repolarisation kann aufgrund der klinischen Daten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur Tigecyclin-Behandlung von Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, von Patienten mit Hypokaliämie, von Patienten unter Komedikation mit QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»), oder beim Vorliegen anderer pro-arrhythmischer Bedingungen. Es ist zu erwarten, dass solche Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel-induzierte QT-Verlängerung sind.
• +Da das Ausmass der QT-Verlängerung mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen kann, sollten die für Tygacil empfohlenen Dosierungen sowie die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tygacil und Warfarin (25 mg Einzeldosis) an gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw. 23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher noch unklar. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tygacil und Warfarin (25-mg-Einzeldosis) an gesunde Probanden führte zu einer Abnahme der Clearance von R-Warfarin und S-Warfarin um 40% bzw. 23% und zu einem Anstieg der AUC um 68% bzw. 29%. Der Mechanismus dieser Interaktion ist bisher noch unklar. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schliessen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR-Veränderungen führen kann. Dennoch sollten entsprechende Blutgerinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Tigecyclin gleichzeitig mit Antikoagulantien verabreicht wird, da Tigecyclin sowohl die Prothrombinzeit (PT) als auch die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Warfarin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.
• -Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v., Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen Arzneimitteln (Vincamin i.v.).
• -Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder auf die Clearance von Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin.
• -Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet wird.
• +Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor zur gleichzeitigen Behandlung von Patienten mit Tigecyclin und Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine, Sertindol, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (Erythromycin i.v., Pentamidin, einige Malariamittel), bestimmten Antihistaminika (Mizolastin) und anderen Arzneimitteln (Vincamin i.v.). Es ist zu erwarten, dass diese Patienten anfälliger für eine mögliche Arzneimittel- induzierte QT-Verlängerung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tigecyclin wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Tigecyclin nicht von Wirkstoffen beeinflusst wird, die die Aktivität der CYP-450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro zeigt Tigecyclin keine Inhibition von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Tigecyclin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosierung keine Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption oder auf die Clearance von Digoxin (0.5 mg gefolgt von 0.25 mg täglich). Digoxin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tigecyclin. Deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Tigecyclin zusammen mit Digoxin verordnet wird.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Tigecyclin und Calcineurininhibitoren, wie z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin, kann zu einer Erhöhung der Talspiegel der Calcineurininhibitoren im Serum führen. Um eine Arzneimitteltoxizität zu vermeiden sollten deshalb die Serumkonzentrationen des Calcineurininhibitors während der Behandlung mit Tigecyclin überwacht werden.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Häufigkeitsangaben sind in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• -Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen nach Markteinführung von Tygacil stammen, und deren Häufigkeit nicht eingeordnet werden kann, werden unter «Meldungen aus Marktbeobachtungen» wiedergegeben.
• +Die Häufigkeitsangaben sind in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Nebenwirkungen, die aus Spontanmeldungen nach Markteinführung von Tygacil stammen, und deren Häufigkeit nicht eingeordnet werden kann, werden unter «Meldungen aus Marktbeobachtungen» wiedergegeben.
• -Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszess, Infektionen.
• +Häufig: Sepsis/septischer Schock, Abszesse, Infektionen.
• -Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischer Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.
• -Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Signifikante Unterschiede bei Sepsis/septischem Schock unter Tigecyclin (2.2%) versus Vergleichsarzneimittel (1.1%) wurden beobachtet.
• +Wie auch bei anderen Antibiotika kann es unter Tigecyclin zu Verschiebungen der physiologischen mikrobiellen Flora zugunsten von nicht-empfindlichen Erregern kommen, einschliesslich Pilzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Hypofibrinogenämie.
• +
• -AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tygacil behandelten Patienten häufiger nach der Behandlung auf, als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der Behandlung auftraten.
• +AST- und ALT-Anomalien traten bei mit Tygacil behandelten Patienten häufiger nach der Behandlung auf als bei Patienten im Vergleichsarm, wo diese Veränderungen häufiger während der Behandlung auftraten.
• -Meldungen nach Markteinführung: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom.
• +Meldungen nach Markteinführung: schwere Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom.
• -In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSSI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase III und IV Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).
• +In klinischen Studien der Phase III und IV zu zugelassenen Indikationen [Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) und komplizierter intra-abdomineller Infektionen (cIAI)] starben 2.4% (54/2216) der mit Tigecyclin und 1.7% (37/2206) der mit Vergleichsarzneimitteln behandelten Patienten. In einer gepoolten Analyse aller 13 Phase-III- und Phase-IV-Studien, die ein Vergleichspräparat einschlossen, traten Todesfälle bei 4.0% (150/3788) der mit Tigecyclin und bei 3.0% (110/3646) der mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten auf, resultierend in einer unadjustierten Risikodifferenz von 0.9% (95% KI 0.1, 1.8). In einer gepoolten Analyse dieser Studien, basierend auf einem «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung, betrug eine adjustierte Risikodifferenz zwischen mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat behandelten Patienten bezüglich Gesamtmortalität 0.6% (95% KI 0.1, 1.2).
• -CAP = Community-acquired pneumonia = Ambulant erworbene Pneumonie; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = komplizierte intra-abdominelle Infektionen; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen; HAP = hospital-acquired pneumonia = nosokomiale Pneumonie; VAP = ventilator-associated pneumonia = beatmungsassoziierte Pneumonie; RP = resistant pathogens = resistente Erreger; DFI = diabetic foot infections = diabetische Fussinfektionen. * Prozentuale Differenz der Todesfälle unter Behandlung mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat. Die 95% Konfidenzintervalle wurden mit der «Wilson Score»-Methode mit Stetigkeitskorrektur berechnet. ** Adjustierte (gemäss «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung) Gesamt-Risikodifferenzschätzung und 95% Konfidenzintervall. a VAP und Non-VAP sind Untergruppen der HAP. Anmerkung: Daten aus folgenden Studien sind eingeschlossen 300, 305, 900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 und 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Studie zu resistenten gram-positiven Erregern bei Patienten mit MRSA oder Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE)] , und 319 (DFI mit und ohne Osteomyelitis).
• +CAP = Community-acquired pneumonia = Ambulant erworbene Pneumonie; cIAI = Complicated intra-abdominal infections = komplizierte intra-abdominelle Infektionen; cSSTI = Complicated skin and soft tissue infections = komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen; HAP = hospital-acquired pneumonia = nosokomiale Pneumonie; VAP = ventilator-associated pneumonia = beatmungsassoziierte Pneumonie; RP = resistant pathogens = resistente Erreger; DFI = diabetic foot infections = diabetische Fussinfektionen. * Prozentuale Differenz der Todesfälle unter Behandlung mit Tigecyclin oder einem Vergleichspräparat. Die 95%-Konfidenzintervalle wurden mit der «Wilson Score»-Methode mit Stetigkeitskorrektur berechnet. ** Adjustierte (gemäss «Random effects»-Modell mit Studiengewichtung) Gesamt-Risikodifferenzschätzung und 95%-Konfidenzintervall. a VAP und Non-VAP sind Untergruppen der HAP. Anmerkung: Daten aus folgenden Studien sind eingeschlossen 300, 305, 900 (cSSTI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 und 313 (CAP), 311 (HAP), 307 [Studie zu resistenten gram-positiven Erregern bei Patienten mit MRSA oder Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE)] und 319 (DFI mit und ohne Osteomyelitis).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +Zur Behandlung einer Überdosierung stehen keine spezifischen Informationen zur Verfügung.
• -ATC-Code: J01AA12
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J01AA12
• +Wirkungsmechanismus
• -Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen war eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.
• +Tigecyclin ist empfindlich gegen chromosomal kodierte Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseudomonas aeruginosa. Erreger der Proteeae-Gruppe (Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp.) sind im Allgemeinen weniger empfindlich gegenüber Tigecyclin als andere Spezies der Enterobacteriaceae. Ursache der geringeren Empfindlichkeit bei diesen Stämmen ist eine Überexpression der unspezifischen AcrAB Multidrug-Efflux-Pumpe. Eine verminderte Empfindlichkeit bei Acinetobacter baumannii wurde auf eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe zurückgeführt.
• -Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin mit einschliessen.
• -Es liegen einige Hinweise zur klinischen Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.
• +Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirksamkeit bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten, PK-/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie «empfindlich» angegeben. Die MHK-Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clostridium sind breit gestreut und können Werte von mehr als 2 mg/l Tigecyclin mit einschliessen.
• +Es liegen einige Hinweise auf die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin gegen Enterococci vor. In klinischen Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Tigecyclin bei polymikrobiellen intra-abdominellen Infektionen gezeigt werden.
• -Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus grp.* (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptococci der Gruppe Viridans Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobe Mikroorganismen Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.
• +Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp † Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus Gruppe* (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptococci der Gruppe Viridans Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobe Mikroorganismen Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.
• - 
• -Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis Gruppe†
• +Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides fragilis-Gruppe†
• -† siehe oben aufgeführter Abschnitt «Breakpoints»
• -
• +† siehe oben aufgeführter Abschnitt «Grenzwerte (Breakpoints)»
• +Pharmakodynamik
• +Keine Angaben.
• +
• -Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSSI) bei Erwachsenen untersucht.
• +Tygacil wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multinationalen, multizentrischen Studien für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI) bei Erwachsenen untersucht.
• -Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), periphere Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).
• +Häufigste Infektionsart waren Weichgewebsinfektionen (59%), gefolgt von grösseren Abszessen (27.5%). Patienten mit schweren Grunderkrankungen wie immunsupprimierte Patienten oder Patienten mit Infektionen, welche mehr als 14 Tage lang behandelt werden mussten (z.B. nekrotisierende Fasziitis), wurden nicht aufgenommen. In die Studie eingeschlossen war hingegen eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (20%), peripheren Gefässerkrankungen (7%), i.v. Arzneimittelmissbrauch (2%) und HIV-Infektionen (1%).
• -b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden)/Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)
• +b Vancomycin (1 g i.v. alle 12 Stunden) / Aztreonam (2 g i.v. alle 12 Stunden)
• -Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (so genannte «community-acquired infections»).
• +Bei der Mehrzahl der in den klinischen Studien eingeschlossenen Fälle komplizierter intra-abdomineller Infektionen handelte es sich um Infektionen, welche unter ambulanten Bedingungen erworben worden waren (sogenannte «community-acquired infections»).
• -Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT Intervall
• -Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, crossover, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Studie an gesunden Probanden untersucht.
• -Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin in gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc Dauer hatte.
• -Die Ergebnisse der Phase III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potentielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist.
• -Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.
• +Klinische Studien zur Auswirkung auf das QT-Intervall
• +Der Effekt von jeweils Tigecyclin 50 mg i.v., Tigecyclin 200 mg i.v., Placebo i.v. oder Moxifloxacin 400 mg als orale Einfachdosis mit 0.9% NaCl i.v. (Aktivkontrolle) auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, 4-armigen, einfachdosierten, placebo- und aktivkontrollierten Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.
• +Einzeldosen von 50 mg und 200 mg Tigecyclin bei gesunden Freiwilligen zeigten keinen QTc-Effekt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Tigecyclin-Serumkonzentrationen und gleichzeitig berechneten Veränderungen der QTc-Dauer festgestellt. Einzeldosen von Moxifloxacin 400 mg zeigten, dass die Studie eine ausreichende Sensitivität zur Erkennung eines Anstiegs der QTc-Dauer hatte.
• +Die Ergebnisse der Phase-III-Studien mit EKGs von mehr als 1300 mit Tigecyclin behandelten Patienten, bei welchen die mediane QT-Dauer sowohl korrigiert nach Fridericia (QTcF) als auch mit einer Iog-linearen Methode (QTcL) berechnet wurde, ergaben folgende Befunde: Die mediane Veränderung der QT-Dauer gegenüber Baseline lag bei +7.0 (QTcF) bzw. +4.5 ms (QTcL), mit einer Obergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalles von 9.0 bzw. 5.5 ms. Vergleichbare Veränderungen fanden sich auch für Patienten, welche mit Komparatoren behandelt wurden (ebenfalls mehr als 1300), mit Veränderungen von +5.0 bzw. +1.5 ms und Obergrenzen des 95%-KI von 7.0 bzw. 2.7 ms, wobei für einen der Komparatoren eine potentielle QT-verlängernde Wirkung bekannt ist. Die gesamten medianen Veränderungen gegenüber Baseline in den Phase-III-Studien waren im Allgemeinen gering, mit einer Obergrenze der 95%- Konfidenzintervalle von ≤10 ms. Bei 3.3% (QTcF) und 2.0% (QTcL) der mit Tigecyclin behandelten Patienten fand sich eine absolute Verlängerung gegenüber Baseline der QT-Dauer um ≥60 ms gegenüber 1.8% (QTcF) bzw. 1.7% (QTcL) der Patienten unter den Komparatoren. Der Unterschied zwischen Tigecyclin und den Komparatoren war statistisch signifikant.
• -Resorption
• +Absorption
• -In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration Cmax im steady state von Tigecyclin im Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC0-12h betrug 2349±850 ng·h/ml im steady state.
• +In klinischen Studien zur Pharmakologie mit einem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Maximalkonzentration (Cmax) im Steady State von Tigecyclin im Serum 866±233 ng/ml für 30-minütige und 634±97 ng/ml für 60-minütige Infusionen. Die AUC0-12h betrug 2349±850 ng·h/ml im Steady State.
• -In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-(CYP)P-450-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.
• +In-vitro-Studien an Lebermikrosomen des Menschen zeigen, dass Tigecyclin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimittelmetabolismus der 6 Cytochrom-P450 (CYP450)-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Tigecyclin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Tigecyclin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) wurde jedoch die systemische Clearance von Tigecyclin um 25% bzw. 55% und die Halbwertszeit von Tigecyclin um 23% bzw. 43% verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten, im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.
• +Langzeittoxizität (oder Toxizität nach wiederholter Gabe)
• +In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Erythrozyten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit einer Knochenmarksatrophie beobachtet. Weiterhin wurden renale und gastrointestinale Nebenwirkungen bei der 8-fachen bzw. 10-fachen humantherapeutischen Tigecyclin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, beobachtet. Diese Veränderungen erwiesen sich nach einer zweiwöchigen Dosierung als reversibel.
• -Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im Gewebe des Fetus gefunden wird. In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurde ein vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Kaninchen (zusammen mit einer Verzögerung der Knochenbildung) und eine erhöhte Inzidenz von Aborten bei Kaninchen beobachtet. Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.
• -Aus Ergebnissen von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin geht hervor, dass Tigecyclin leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es in diesem Fall nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.
• +Karzinogenität
• -Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen, gemessen an der AUC, beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• +Aus Ergebnissen von Tierstudien geht hervor, dass Tigecyclin die Plazentaschranke passiert und im Gewebe des Fetus gefunden wird.
• +In Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität wurden ein vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Kaninchen (zusammen mit einer Verzögerung der Knochenbildung) und eine erhöhte Inzidenz von Aborten bei Kaninchen beobachtet. Tigecyclin erwies sich bei Ratten und Kaninchen als nicht-teratogen.
• +Aus Ergebnissen von Tierstudien mit 14C-markiertem Tigecyclin geht hervor, dass Tigecyclin leicht über die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von Tigecyclin kommt es in diesem Fall nur zu einer geringen systemischen Tigecyclin-Exposition der gesäugten Nachkommen.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +Die Verabreichung von Tigecyclin als intravenöse Bolusinjektion wurde in Tierstudien mit einer Histaminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Expositionen des 14- bzw. 3-Fachen der Tagesdosis für Menschen (HTD), gemessen an der AUC, beobachtet.
• -Tygacil darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilitätsdaten vorliegen, vermischt werden.
• +Tygacil darf nicht mit anderen Arzneimitteln, für die keine Kompatibilitätsdaten vorliegen, gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C lagern. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Das lyophilisierte Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung versetzt werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.
• -Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einen 100 ml-Infusionsbeutel oder einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.
• +Das lyophilisierte Pulver sollte mit 5.3 ml von 9 mg/ml (0.9%iger) Natriumchlorid-Injektionslösung, 50 mg/ml (5%iger) Dextrose-Injektionslösung oder Ringer-Laktat-Injektionslösung rekonstituiert werden, um eine Konzentration von 10 mg/ml Tigecyclin zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte mit leicht kreisenden Bewegungen geschüttelt werden, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Anschliessend sollten 5 ml der rekonstituierten Lösung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100 ml-Beutel zur i.v. Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) gegeben werden.
• +Für eine Dosis von 100 mg werden zwei Flaschen in einem 100-ml-Infusionsbeutel oder einem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z.B. Glasflasche) rekonstituiert. (Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Wirkstoffzuschlag von 6%. Das heisst, 5 ml der hergestellten Lösung entsprechen 50 mg des Arzneimittels). Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelbe bis orange Farbe haben, andernfalls ist die Lösung zu verwerfen.
• -10× 50 mg Durchstechflaschen mit Trockensubstanz. [A]
• +10 x 50 mg-Durchstechflaschen mit Trockensubstanz. [A]
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Februar 2018.
• -LLD V013
• +Mai 2020.
• +LLD V014