• -Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer ​407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes ​Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.
• +Kern: mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407 (enthält 0,01% butyliertes Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel, E 321), Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol 3350, Talkum, rotes Eisenoxid und schwarzes Eisenoxid.
• -12 Jahre und älter:
• -·zweimal täglich eine 400 mg Tablette in oraler Verabreichung
• -6–11 Jahre (2 mögliche Dosierungen):
• -·zweimal täglich eine 400 mg Tablette in oraler Verabreichung (bei einem Körpergewicht von mindestens 25 kg) ODER
• -·Kautabletten (gewichtsbezogen bis zu maximal 300 mg, zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben).
• +Filmtabletten:
• +Nur bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg: Zweimal täglich eine 400 mg Filmtablette in oraler Verabreichung.
• +Kautabletten:
• +Bei einem Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg: Gewichtsabhängige Dosierung, zweimal täglich, wie in Tabelle 1 angegeben.
• +Sollte das Schlucken einer Filmtablette nicht möglich sein, ist die Kautablette in Betracht zu ziehen, wie in Tabelle 1 angegeben.
• -Empfohlene Dosis der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
• -Körpergewicht Dosis Anzahl Kautabletten pro Dosis
• -(kg) (lbs)
• -10 bis <14 22 bis <31 75 mg zweimal täglich 3× 25 mg
• -14 bis <20 31 bis <44 100 mg zweimal täglich 1× 100 mg
• -20 bis <28 44 bis <62 150 mg zweimal täglich 1.5× 100 mg*
• -28 bis <40 62 bis <88 200 mg zweimal täglich 2× 100 mg
• -mindestens 40 mindestens 88 300 mg zweimal täglich 3× 100 mg
• +Empfohlene Dosis* der Isentress Kautabletten für pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 2 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg
• +Körpergewicht (kg) Dosis Anzahl Kautabletten pro Dosis
• +10 bis <14 75 mg zweimal täglich 3× 25 mg zweimal täglich
• +14 bis <20 100 mg zweimal täglich 1× 100 mg zweimal täglich
• +20 bis <28 150 mg zweimal täglich 1.5× 100 mg† zweimal täglich
• +28 bis <40 200 mg zweimal täglich 2× 100 mg zweimal täglich
• +mindestens 40 300 mg zweimal täglich 3× 100 mg zweimal täglich
• -* Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• +* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautablette basiert auf ca. 6 mg/kg/Dosis zweimal täglich
• +† Die 100 mg Kautablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.
• -Raltegravir dient nicht als Substrat für das Cytochrom-P450-(CYP-) Enzymsystem und bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 ​>100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
• -Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 ​>50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und bewirkt keine Hemmung der P-Glykoprotein-vermittelten Transportvorgänge. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder des P-Glykoproteins darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion).
• -Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von ​6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• +Raltegravir dient nicht als Substrat für das Cytochrom-P450-(CYP-) Enzymsystem und bewirkt in vitro keine Hemmung (IC50 >100 µM) von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A. Darüber hinaus bewirkt Raltegravir in vitro keine CYP3A4-Induktion. Der geringe Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die in vivo dem Abbau durch CYP3A4 unterliegen, wurde im Rahmen einer Midazolam-Interaktionsstudie bestätigt, in der kein bedeutender Einfluss von Raltegravir auf die Pharmakokinetik von Midazolam als empfindlichem CYP3A4-Substrat nachgewiesen werden konnte.
• +Raltegravir ist kein Inhibitor (IC50 >50 µM) der untersuchten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) UGT1A1 und UGT2B7 und bewirkt keine Hemmung der P-Glykoprotein-vermittelten Transportvorgänge. Auf der Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Isentress einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder des P-Glykoproteins darstellen (z.B. Proteasehemmer, NNRTIs, Methadon, Opiatanalgetika, Statine, Antimykotika vom Azol-Typ, Protonenpumpenhemmer und Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion).
• +Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die divalente Metallkationen enthalten, könnte die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern, was tiefere Plasmaspiegel von Raltegravir zur Folge hat. Die Einnahme eines Aluminium- und Magnesium-Antazidums innerhalb von 6 Stunden zur Einnahme von Isentress verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Die Koadministration von Isentress mit Antazida, die Aluminium und/oder Magnesium enthalten, ist daher nicht empfohlen. Koadministration von Isentress mit einem Kalziumkarbonat-Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher muss die Dosierung bei einer Koadministration von Isentress mit Antazida, die Kalziumkarbonat enthalten, nicht angepasst werden.
• -Atazanavir 400 ​mg täglich 100 ​mg Einzeldosis 10 1,53 (1,11; 2,12) 1,72 (1,47; 2,02) 1,95 (1,30; 2,92)
• -Atazanavir/Ritonavir 300 ​mg/100 ​mg täglich 400 ​mg zweimal täglich 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
• +Atazanavir 400 mg täglich 100 mg Einzeldosis 10 1,53 (1,11; 2,12) 1,72 (1,47; 2,02) 1,95 (1,30; 2,92)
• +Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg täglich 400 mg zweimal täglich 10 1,24 (0,87; 1,77) 1,41 (1,12; 1,78) 1,77 (1,39; 2,25)
• -Tipranavir/Ritonavir 500 ​mg/200 ​mg zweimal täglich 400 ​mg zweimal täglich 15 (14 für Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• +Tipranavir/Ritonavir 500 mg/200 mg zweimal täglich 400 mg zweimal täglich 15 (14 für Cmin) 0,82 (0,46; 1,46) 0,76 (0,49; 1,19) 0,45 (0,31; 0,66)
• -Es liegen keine angemessenen Daten zur Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Isentress sollte daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Es liegen keine angemessenen Daten zur Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Isentress sollte daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
• +Ein Patient verzeichnete arzneimittelbedingte Laborauffälligkeiten, AST-Werte vom Grad 4 und ALT-Werte vom Grad 3, die als schwerwiegend eingestuft wurden.
• -Ausgewählte Laborauffälligkeitenvom Grad 3–4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten
• -Laborparameter (Einheit) Grenzwert Isentress (N = 462) Placebo (N = 237)
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3–4 bei ≥2% der vorbehandelten Patienten
• +Laborparameter (Einheit) Grenzwert Isentress§ (N = 462) Placebo§ (N = 237)
• -Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• -Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.
• +† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der vorbehandelten Patienten in P018 und P019 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• +§ Isentress 400 mg und Placebo wurden jeweils mit der optimierten Basistherapie (OBT) verabreicht.
• -Ausgewählte Laborauffälligkeiten vom Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten
• -Laborparameter (Einheit) Grenzwert Isentress (N = 281) Efavirenz (N = 282)
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten† vom Grad 3 bis 4 bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten
• +Laborparameter (Einheit) Grenzwert Isentress§ (N = 281) Efavirenz§ (N = 282)
• -Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• -Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir verabreicht.
• +† Definiert als ausgewählte Grad-3-4-Auffälligkeiten, sofern diese bei ≥2% der behandlungsnaiven Patienten in P021 eine Verschlechterung des Grades gegenüber dem Ausgangswert darstellten.
• +§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir verabreicht.
• -In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 ​nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 ​nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 ​nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 ​nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
• +In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der Zelllinien-adaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der Virusausbreitung gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber hinaus hemmte Raltegravir in Konzentrationen von 6 bis 50 nM zu 95% die Virusausbreitung in Kulturen mitogenaktivierter humaner peripherer mononukleärer Blutzellen, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch mit Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen, sowie Isolate, die gegenüber Hemmern der reversen Transkriptase und Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Ein-Zyklus-Infektionsassay hemmte Raltegravir die Infektion bei 23 HIV-Isolaten von 5 Nicht-B-Subtypen und 5 zirkulierenden, rekombinanten Formen, bei einer IC50 zwischen 5 und 12 nM. Raltegravir hemmte ausserdem im Test mit CEMx174-Zellen die Replikation eines HIV-2-Isolats (IC95 = 6 nM). Eine additive bis synergistische antiretrovirale Aktivität war feststellbar, wenn mit der HIV-1-Variante H9IIIB infizierte humane T-Lymphozyten inkubiert wurden mit Raltegravir in Kombination mit nukleosidanalogen Hemmern der reversen Transkriptase (Zidovudin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Tenofovir, Didanosin oder Lamivudin), in Kombination mit nichtnukleosidischen Hemmern der reversen Transkriptase (Efavirenz, Nevirapin oder Delavirdin), in Kombination mit Proteasehemmern (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Amprenavir, Lopinavir, Nelfinavir oder Atazanavir) oder in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 ​gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 ​mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 ​mg.
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 31 gesunden Probanden eine orale, supratherapeutische Einzeldosis Isentress von 1600 mg sowie ein Placebo verabreicht. Auswirkungen auf das QTc-Intervall wurden dabei nicht festgestellt. Die Plasma-Konzentrationsspitzen von Raltegravir betrugen ungefähr das Vierfache gegenüber denen nach Verabreichung einer Dosis von 400 mg.
• -Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden laufenden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK ​1 (Protokoll ​018) und BENCHMRK ​2 (Protokoll ​019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, sowie auf der Analyse der 240-Wochen-Daten der laufenden randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021).
• +Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden laufenden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, sowie auf der Analyse der 240-Wochen-Daten der laufenden randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021).
• -Bei BENCHMRK ​1 und BENCHMRK ​2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 ​mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 ​Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 ​Wirkstoff aus 3 ​verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
• -Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 ​mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK ​1 und BENCHMRK ​2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 ​antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis ​B (8%), Hepatitis ​C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle ​5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 ​mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
• +Bei BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 handelt es sich um zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Beurteilung der Sicherheit und der antiretroviralen Wirksamkeit von Isentress 400 mg b.i.d. bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit gesicherter Resistenz gegenüber jeweils mindestens 1 Wirkstoff aus 3 verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Isentress in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBT) wurde gegen eine Kontrollgruppe verglichen, die ausschliesslich die optimierte Basistherapie erhielt. Die OBT für jeden Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Krankengeschichte sowie der bei Baseline durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
• +Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und Rasse) sowie Baseline-Werte waren bei den Patienten unter Isentress 400 mg b.i.d. und bei den Patienten der Placebogruppen vergleichbar. Die Patienten in den Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 waren zuvor über einen Median von 10 Jahren mit einem Median von 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden; ca. 17% der Patienten wiesen eine Koinfektion mit Hepatitis B (8%), Hepatitis C (8%) oder beiden (1%) auf. Tabelle 5 fasst die prognostisch relevanten Faktoren bei Baseline für die Behandlungsgruppe mit Isentress 400 mg b.i.d. und die Kontrollgruppe zusammen.
• -400 ​mg b.i.d. + OBT + OBT
• +400 mg b.i.d. + OBT + OBT
• -Anzahl aktiver PI in OBT gemäss phänotypischer Resistenzbestimmung
• +Anzahl aktiver PI in OBT gemäss phänotypischer Resistenzbestimmung†
• -Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)
• +Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
• -Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)
• +Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• -Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.
• -Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.
• +† Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten wurde als ein aktiver PI eingestuft.
• +‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat des Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für den GSS bzw. den PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als eine aktive OBT-Komponente eingestuft.
• -Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK ​1 und BENCHMRK ​2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 ​mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Die 48- und 96-Wochen-Outcomes aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für die 699 randomisierten und behandelten Patienten unter der empfohlenen Isentress-Dosis von 400 mg b.i.d. oder einer Vergleichssubstanz sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Virologisches Versagen (bestätigt) 105 (22.7) 134 (56.5) 150 (32.5) 148 (62.4)
• -Tod 10 (2.2) 6 (2.5) 13 (2.8) 6 (2.5)
• -Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC) 17 (3.7) 11 (4.6) 18 (3.9) 11 (4.6)
• -Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen 10 (2.2) 7 (3.0) 16 (3.5) 10 (4.2)
• -Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)
• -Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe 11 (2.4) 4 (1.7) 38 (8.2) 19 (8.0)
• +Virologisches Versagen (bestätigt)† 105 (22.7) 134 (56.5) 150 (32.5) 148 (62.4)
• +Tod‡ 10 (2.2) 6 (2.5) 13 (2.8) 6 (2.5)
• +Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡ 17 (3.7) 11 (4.6) 18 (3.9) 11 (4.6)
• +Therapieabbruch auf Grund klinischer unerwünschter Wirkungen‡ 10 (2.2) 7 (3.0) 16 (3.5) 10 (4.2)
• +Therapieabbruch auf Grund labormässiger unerwünschter Wirkungen‡ 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)
• +Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe‡§ 11 (2.4) 4 (1.7) 38 (8.2) 19 (8.0)
• -Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10 oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).
• -Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.
• -Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• +† Virologisches Versagen: definiert als Non-Responder, die die HIV RNA Reduktion von >1.0 log10 oder die HIV RNA <400 Kopien/ml bis Woche 16 nicht erreicht haben, oder viraler Rebound, definiert als: (a) HIV RNA >400 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <400 Kopien/ml, oder (b) Anstieg der HIV RNA >1.0 log10 oberhalb Nadir-Level (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche).
• +‡ Ergebnisse bei Woche 48 beinhalteten Daten von mindestens 48 Wochen. Ergebnisse bei Woche 96 beinhalteten Daten bis zur Woche 96.
• +§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• -Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK ​1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 ​Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.
• +Der prozentuale Anteil (95%-Vertrauensintervall) der Patienten, die im Verlauf der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) HIV-RNA-Werte von <50 Kopien/ml erreichten, ist in Abbildung 1 als Non-Completer = Failure Approach (NC=F) dargestellt.
• -Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 ​Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)
• +Anteil Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml (95%-Konfidenzintervall) im Zeitverlauf (NC=F)
• -Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK ​1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.
• +Das virologische Ansprechen in Woche 96 der Studien BENCHMRK 1 und 2 (gepoolte Daten) ist entsprechend dem geno- bzw. phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline in Tabelle 7 dargestellt.
• -Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline
• +Virologisches Ansprechen in Woche 96 nach dem geno-/phänotypischen Empfindlichkeitsscore bei Baseline†
• -Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)
• +Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
• -Genotypischern Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)
• +Genotypischern Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• -Observed Failure Approach
• -Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.
• +† Observed Failure Approach
• +‡ Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der oralen ARTs in der OBT, gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten gemäss der phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests eine phänotypische bzw. genotypische Empfindlichkeit zeigte. Enfuvirtid im Rahmen der OBT bei Enfuvirtid-naiven Patienten wurde für GSS bzw. PSS als ein aktives Arzneimittel innerhalb der OBT eingestuft. Entsprechend wurde Darunavir im Rahmen der OBT bei Darunavir-naiven Patienten als ein aktives OBT-Arzneimittel eingestuft.
• -Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche ​48 und 240*
• +Ergebnisse für die Wirksamkeit nach Woche 48 und 240*
• - b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI) b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI)
• + b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†) b.i.d. vor dem Schlafengehen Efavirenz) (CI†)
• -Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml 241 (86.1) 230 (81.9) 4.2% (-1.9, 10.3) 198 (71.0) 171 (61.3) 9.5% (1.7, 17.3)
• -Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3) 189.1 163.3 25.8 (4.4, 47.2) 373.7 311.6 62.1 (21.9, 102.2)
• -Virologisches Versagen (bestätigt)(<50) 27 (9.6) 39 (13.8) 55 (19.6) 59 (20.9)
• +Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 241 (86.1) 230 (81.9) 4.2% (-1.9, 10.3) 198 (71.0) 171 (61.3) 9.5% (1.7, 17.3)
• +Mittlere Veränderung CD4 Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)† 189.1 163.3 25.8 (4.4, 47.2) 373.7 311.6 62.1 (21.9, 102.2)
• +Virologisches Versagen (bestätigt)‡ (<50) 27 (9.6) 39 (13.8) 55 (19.6) 59 (20.9)
• -Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe 12 (4.3) 15 (5.3) 51 (18.1) 60 (21.3)
• +Therapieabbruch auf Grund anderer Gründe§ 12 (4.3) 15 (5.3) 51 (18.1) 60 (21.3)
• -Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
• -Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.
• -Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• +† Ansatz im Umgang mit fehlenden Werten: Für binäre Endpunkte (Proportionen), Non-Completer = Failure. Für die Änderung zum Ausgangswert der CD4 Zellzahl, geht der Observed Failure Approach (OF) davon aus, dass für Patienten, die die zugewiesene Therapie wegen fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, für die Analyse der Daten die Werte zu Studienbeginn als Endwerte verwendet wurden (baseline carried forward).
• +‡ Virologisches Versagen: Non-Responder definiert als (1) HIV RNA >50 Kopien/ml zum Zeitpunkt des Abbruchs bei Patienten, die vorzeitig die Studientherapie abbrechen oder (2) HIV RNA >50 Kopien/ml bei Woche 24; oder virologischer Rebound für jene mit HIV RNA >50 Kopien/ml (in 2 aufeinander folgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche) nach initialer Antwort mit HIV RNA <50 Kopien/ml.
• +§ Schliesst der Nachbeobachtung verloren gegangene Patienten, zurückgezogenes Einverständnis, Noncompliance, Protokollverletzung und andere Gründe mit ein.
• -Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen ​und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur ​Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die initiale Dosisfindung beinhaltete eine umfangreiche pharmakokinetische Beurteilung. Die Wahl der Dosis basierte darauf, ähnliche Raltegravir Plasmaexpositionen und Konzentrations-Talspiegel wie bei Erwachsenen zu erreichen, sowie eine vertretbare Kurzzeit-Sicherheit. Nach Dosisselektion wurden zusätzliche Patienten zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit aufgenommen. Von den 126 Patienten erhielten 96 die empfohlene Dosis von Isentress (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Raltegravir wird rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 ​​Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 ​​mg und 1600 ​​mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 ​​mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 ​​mg und 1600 ​​mg etwas weniger als proportional. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• -Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 ​​mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 ​​µM x hr und für C12h von 142 ​​nM.
• +Raltegravir wird rasch resorbiert, mit einer Tmax von ca. 3 Stunden ab Nüchternverabreichung. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Dosisbereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwa proportional zur Dosis an. Die C12h von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg proportional zur Dosis an, im Bereich zwischen 100 mg und 1600 mg etwas weniger als proportional. Bei zweimaliger täglicher Verabreichung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – innerhalb von ca. 2 Tagen ab Verabreichungsbeginn – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar keine Akkumulation, für C12h liegt Evidenz für eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
• +Bei Patienten unter einer Monotherapie mit 400 mg zweimal täglich war die Raltegravir-Exposition gekennzeichnet durch geometrische Mittelwerte für die AUC0-12h von 14,3 µM x hr und für C12h von 142 nM.
• -Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 ​​µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu 83% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 10 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre).
• +Die empfohlenen Dosen für HIV-infizierte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung») ergaben ein pharmakokinetisches Profil von Raltegravir ähnlich jenem bei Erwachsenen, die zweimal täglich 400 mg erhielten. Tabelle 10 zeigt pharmakokinetische Parameter für die 400 mg Tablette (6–18 Jahre) und für die Kautablette (2–11 Jahre) nach Körpergewicht.
• -Alter Galenische Form Dosis N geometrisches Mittel (%CV) AUC0-12hr (μM●hr) geometrisches Mittel (%CV) C12hr (nM)
• -12-18 ​Jahre 400 mg Tablette 400 mg zweimal täglich, unabhängig vom Körpergewicht 11 15.7 (98%) 333 (78%)
• -6-11 ​Jahre 400 mg Tablette 400 mg zweimal täglich, für Patienten ≥25 ​kg 11 15.8 (120%) 246 (221%)
• -6-11 ​Jahre Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle ​1 10 22.6 (34%) 130 (88%)
• -2-5 ​Jahre Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle ​1 12 18.0 (59%) 71 (55%)
• +Körpergewicht Galenische Form Dosis N* geometrisches Mittel (%CV†) AUC0-12 hr (μM●hr) geometrisches Mittel(%CV†) C12hr (nM)
• +≥25 kg Filmtablette 400 mg zweimal täglich 18 14.1 (121%) 233 (157%)
• +≥25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 9 22.1 (36%) 113 (80%)
• +10 bis <25 kg Kautablette Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 13 18.6 (68%) 82 (123%)
• -Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.
• -Patienten dieser Altersgruppe bekamen eine Dosis von ca. 8 mg/kg zum Zeitpunkt der umfangreichen PK, welche die Zielwerte der PK und der Sicherheit erfüllte. Auf Grund der Begutachtung der individuellen Profile und Erhalt einer mittleren Dosis von 390 mg, wurde 400 mg zweimal täglich als empfohlene Dosis für diese Altersgruppe ausgewählt.
• +* Anzahl Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Ergebnissen bei der final empfohlenen Dosis.
• +† Geometrischer Variationskoeffizient.
• -Karzinogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial. Squamöse Metaplasie, epitheliale Hyperplasien und Entzündungen wurden als Folge der Aspiration des Arzneimittels festgestellt. Bei der Ratte wurde ein karzinogenes Potenzial festgestellt, das als speziesspezifisch mit minimaler Relevanz für die Verhältnisse beim Menschen eingestuft wurde. In den Gruppen mit hoher und mittlerer Dosierung wurden bei der Ratte Tumoren (squamöses Karzinom) der Nase bzw. des Nasopharynx festgestellt, als Folge der lokalen Ablagerung und/oder Aspiration des Arzneimittels. Im Einklang mit dieser Beobachtung korrelierte die erhöhte Inzidenz solcher Neoplasmen mit der oralen Verabreichung hoher Konzentrationen von Raltegravir (≥300 mg/kg) und nicht mit der systemischen Exposition.
• +Karzinogenitätsstudien mit Raltegravir an Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial. Squamöse Metaplasie, epitheliale Hyperplasien und Entzündungen wurden als Folge der Aspiration des Arzneimittels festgestellt. Bei der Ratte wurde ein karzinogenes Potenzial festgestellt, das als speziesspezifisch mit minimaler Relevanz für die Verhältnisse beim Menschen eingestuft wurde. In den Gruppen mit hoher und mittlerer Dosierung wurden bei der Ratte Tumoren (squamöses Karzinom) der Nase bzw. des Nasopharynx festgestellt, als Folge der lokalen Ablagerung und/oder Aspiration des Arzneimittels. Im Einklang mit dieser Beobachtung korrelierte die erhöhte Inzidenz solcher Neoplasmen mit der oralen Verabreichung hoher Konzentrationen von Raltegravir (≥300 mg/kg) und nicht mit der systemischen Exposition.
• -Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen wurde festgestellt bei Jungtieren von Müttern, die Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) entsprechen. Beim 3,4fachen der humanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24 hr) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Januar 2015.
• -S-WPC-MK0518-MF-082014/MK0518-CHE-2014-009631
• +Januar 2016.
• +WPC-MK0518-MF-052015/MK0518-CHE-2016-012408