• -·600 mg Filmtablette für den einmal täglichen Gebrauch
• +·600 mg Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1200 mg (2× 600 mg)
• -Dosierungsempfehlung für Isentress bei Erwachsenen mit HIV-1-Infektion
• +Dosierungsempfehlung für Isentress bei erwachsenen Patienten
• -Behandlungsnaive Patienten oder behandlungserfahrene Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen: ·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit. ·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein. *1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich oder 400 mg zweimal täglich
• -Vorbehandelte Patienten 400 mg zweimal täglich
• +Behandlungsnaive Patienten oder vorbehandelte Patienten, die unter Isentress 400 mg zweimal täglich stabilisiert sind. Konkret sollten diese Patienten folgende Kriterien erfüllen: ·Die Patienten hatten kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit. ·Die Patienten sollten während mindestens 6 Monate unter Isentress 400 mg zweimal täglich als Teil ihrer ersten HIV-Behandlung virologisch supprimiert sein. *1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich
• +Behandlungsnaive Patienten oder vorbehandelte Patienten 400 mg zweimal täglich
• -In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovir-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
• +In Arzneimittelinteraktionsstudien mit der 400 mg zweimal täglichen Dosis hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: hormonale Kontrazeptiva, Methadon, Maraviroc, Tenofovir, Midazolam, Lamivudin, Etravirin, Darunavir/Ritonavir und Boceprevir. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen lagen bei Koadministration mit Raltegravir die AUC-Werte von Ethinylestradiol und Norelgestromin bei 98% bzw. 114% der entsprechenden Werte ohne Raltegravir Verabreichung. In einer Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen erreichten AUC und Talspiegel von Tenofovir bei Koadministration mit Raltegravir 90% bzw. 87% der entsprechenden Werte bei Tenofovirdisoproxilfumarat-Monotherapie. In einer weiteren Interaktionsstudie belief sich die AUC von Midazolam bei Koadministration auf 92% des entsprechenden Wertes mit Midazolam alleine. Im Rahmen einer Phase-II-Studie war die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Patienten, die Lamivudin in Kombination mit Raltegravir oder mit Efavirenz erhielten, vergleichbar. Die Ergebnisse der klinischen Studien, welche für Isentress 400 mg zweimal täglich durchgeführt wurden um den Einfluss von Raltegravir auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel zu ermitteln, sind in Tabelle 2 dargestellt und können auf Raltegravir 1200 mg einmal täglich ausgedehnt werden, sofern nicht anders vermerkt.
• -Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovir (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
• +Frühere Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Koadministration von Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Bestandteil von Truvada) die Raltegravirexposition erhöhte. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde aufgezeigt, dass Truvada die Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1200 einmal täglich um 12% erhöhte, jedoch war die Auswirkung klinisch nicht bedeutend. Deshalb ist die gleichzeitige Verabreichung von Truvada und Isentress 1200 mg einmal täglich erlaubt.
• -Tenofovir 300 mg täglich 400 mg zweimal täglich 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
• +Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg täglich 400 mg zweimal täglich 9 1,64 (1,16; 2,32) 1,49 (1,15; 1,94) 1,03 (0,73; 1,45)
• -Es liegen keine angemessenen Daten zur Anwendung von Raltegravir in der Schwangerschaft vor. In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Isentress sollte daher in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Es gibt keine Daten zur Anwendung von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich bei Schwangeren.
• +Eine moderate Datenmenge zu Schwangeren (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsverläufe) weist darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder fetale bzw. neonatale Toxizität in Verbindung mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich aufgetreten sind. In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen von unerwünschten Entwicklungsergebnissen beobachtet, wenn Raltegravir während der Organogenese zu Dosen, die Expositionen bis zu ungefähr der 4-fachen empfohlenen Maximaldosis beim Menschen erzielten, oral verabreicht wurde (siehe Präklinische Daten). Deshalb kann die Anwendung von Raltegravir 400 mg zweimal täglich während der Schwangerschaft falls nötig in Betracht gezogen werden. Bestehende Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von Raltegravir 400 mg zweimal täglich bei Schwangeren der Verträglichkeit und Sicherheit bei anderen Populationen entsprechen.
• -Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Outcomes von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.
• +Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Isentress wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen gegebenenfalls in dieses Register einzutragen.
• +Aufgrund von prospektiven Berichten aus dem APR zu mehr als 500 Expositionen gegenüber Raltegravir während Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten geführt hatten (einschliesslich über 250 Expositionen im ersten Trimester), wurde kein Unterschied zum Gesamtrisiko für Geburtsfehler unter Raltegravir festgestellt verglichen mit der natürlichen Grundrate für Geburtsfehler von 2,7% in der U.S. Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP).
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Raltegravir beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir in die Milch ausgeschieden wird(siehe «Präklinische Daten»). Unter der Behandlung mit Isentress wird daher vom Stillen abgeraten. Darüber hinaus sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen HIV-Übertragung zu vermeiden.
• -Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft: Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).
• +Die unten aufgeführten klinischen unerwünschten Ereignisse wurden von Studienärzten als moderat bis schwer in ihrer Ausprägung und in Zusammenhang mit Isentress oder Placebo allein oder in Kombination mit OBT eingestuft.
• +Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse mittlerer bis schwerer Ausprägung, die laut der gepoolten Analyse bei ≥2% der vorbehandelten erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg + OBT (N = 462, mittlerer Follow-up 118,7 Wochen) bzw. im Vergleichsarm mit Placebo + OBT (N = 237, mittlerer Follow-up 71,0 Wochen) auftraten, waren Durchfall (1,5% bzw. 2,1%) und Kopfschmerz (2,2% bzw. 0,4%).
• -Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir.
• +Die Sicherheit von Isentress wurde in zwei Phase-III-Studien mit HIV-infizierten, behandlungsnaiven Patienten beurteilt: STARTMRK (Protokoll 021) beurteilte Isentress 400 mg zweimal täglich gegenüber Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und ONCEMRK (Protokoll 292) beurteilte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovir 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovir, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovir.
• -Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovir.
• -Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovir bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovir am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
• +Die folgende Sicherheitsbewertung von Isentress bei behandlungsnaiven Patienten basiert auf der randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Studie Protokoll 021 (STARTMRK) an behandlungsnaiven Patienten, bei der Isentress 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fest dosiertem Emtricitabin 200 mg (+) Tenofovirdisoproxilfumarat 245 mg (N = 281) verglichen wurde mit Efavirenz (EFV) 600 mg zur Nacht in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282). Insgesamt betrug die Beobachtungsdauer in der doppelblinden Behandlung 1104 Patientenjahre für Patienten unter Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, und 1036 Patientenjahre für Patienten unter Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Klinische unerwünschte Wirkungen und arzneimittelbedingte unerwünschte Wirkungen traten, bei Zugrundelegung der nominalen p-Werte (0,325 bzw. <0,001) in der Gruppe mit Isentress weniger häufig (% Patienten) auf als in der Gruppe mit Efavirenz. In dieser Studie betrug die Häufigkeit von Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen (klinisch und laborbezogen) 5,0% bei Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat und 10% bei Patienten unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• +Die in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bzw. in der Gruppe mit der Vergleichssubstanz Efavirenz 600 mg zur Nacht + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat am häufigsten (>10% in beiden Gruppen) aufgetretenen klinischen unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade und Ursachen waren: Durchfall bei 25,6% bzw. 27,0%, Nausea bei 16,7% bzw. 14,5%, Erbrechen bei 8,2% bzw. 10,6%, Kopfschmerzen bei 26,0% bzw. 28,4%, Ermüdung bei 9,3% bzw. 13,5%, Influenza bei 11,7% bzw. 13,5%, Nasopharyngitis bei 26,7% bzw. 22,3%, Infektionen der oberen Atemwege bei 21,4% bzw. 20,2%, Arthralgie bei 8,5% bzw. 11,7%, Rückenschmerzen bei 12,1% bzw. 9,9%, Schwindel bei 16,4% bzw. 38,3%, abnormes Träumen bei 8,2% bzw. 13,1%, Angst bei 8,9% bzw. 11,0%, Depression bei 10,3% bzw. 11,7%, Schlaflosigkeit bei 15,7% bzw. 14,9%, Husten bei 16,7% bzw. 12,1%, Pyrexia bei 15,7% bzw. 13,8% sowie Hautausschlag bei 7,8% bzw. 13,8% der Patienten.
• -Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir eingestuft.
• -Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
• -Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.
• +Die unten aufgelisteten, klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden von den jeweiligen Prüfärzten im Schweregrad als mässig bis schwer und in kausalem Zusammenhang stehend mit Isentress oder Efavirenz alleine oder in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eingestuft.
• +Arzneimittelbedingte, klinisch relevante unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Ausprägung, die bei ≥2% der behandlungsnaiven erwachsenen Patienten im Behandlungsarm mit Isentress 400 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 281) bzw. im Arm mit Efavirenz 600 mg in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat (N = 282) auftraten, waren auf Basis der gepoolten Analyse Durchfall (1,1% bzw. 2,8%), Übelkeit (2,8% bzw. 3,5%), Ermüdung (1,8% bzw. 2,8%), Schwindel (1,8% bzw. 6,4%), Kopfschmerz (3,9% bzw. 5,0%), Schlaflosigkeit (3,6% bzw. 3,9%), Hautausschlag (0,0% bzw. 2,8%) und makulopapulöser Ausschlag (0,0% bzw. 2,5%).
• +Arzneimittelbedingte klinische unerwünschte Wirkungen, die in mässiger bis schwerer Ausprägung bei weniger als 2% der behandlungsnaiven Patienten (N = 281) unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat auftraten, sind im Anschluss nach Organsystemklassen aufgelistet.
• -Gelegentlich: Angst, mentale Funktionsstörungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.
• +Gelegentlich: Angst, psychische Störungen, Verwirrtheit, Major Depression, Suizidversuch.
• -Gelegentlich: Übermässiges Schlafbedürfnis, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.
• +Gelegentlich: Hypersomnie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen.
• -Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, mentale Funktionsstörungen, Suizidversuch, Depression.
• +Die folgenden schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurden aus der klinischen Studie P021 bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet: Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, psychische Störungen, Suizidversuch, Depression.
• -Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovir gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovir, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.
• +Bei behandlungsnaiven Patienten (P021) wurden unerwünschte Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) in Bezug auf den Anteil der Patienten mit mindestens 1 zentralnervösen Symptom (Beschreibung siehe unten) signifikant seltener unter Isentress + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet als unter Efavirenz + Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, mit p-Werten von <0,001, <0,001 und <0,001 für die kumulativen Ereignisse bis Woche 8, 48 bzw. 96. In der Gruppe mit Isentress lag bei Woche 8 der prozentuale Anteil der Patienten mit mindestens einem zentralnervösen Symptom bei 20,3%, gegenüber 52,1% in der Gruppe unter Efavirenz; bei Woche 48 betrugen die entsprechenden Anteile 26,3% gegenüber 58,5% und bei Woche 96 28,8% gegenüber 60,6%. Als unerwünschte zentralnervöse Wirkungen waren in dieser Analyse definiert: Schwindel, Schlaflosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit, Depression, Albträume, Verwirrtheit, Suizidgedanken, Störungen des Nervensystems, psychotische Störung, abnormes Träumen, Suizidversuch, akute Psychose, Delirium, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Halluzinationen, Stimmenhören, vollendeter Suizid und Major Depression.
• -Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 515,6 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 257,7 Patientenjahre.
• -Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (24,5%, 1,5% gegenüber 25,6%, 1,5%).
• -Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,8% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
• -Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (13,4% gegenüber 10,9%), Nausea (11,3% gegenüber 9,8%) und Diarrhoe (10,9% gegenüber 11,3%).
• +Die Sicherheit von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich wurde in einer randomisierten doppelblinden aktivkontrollierten Studie mit 797 behandlungsnaiven HIV-1 infizierten Patienten beurteilt. 531 Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, wurden mit 266 Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, verglichen. Die gesamte Beobachtungszeit für Patienten mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich belief sich auf 913,3 Patientenjahre und für Isentress 400 mg zweimal täglich auf 450,1 Patientenjahre.
• +Das Verhältnis der Patienten mit arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen und Laborauffälligkeiten in der Behandlungsgruppe mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich, und in der Gruppe mit Isentress 400 mg zweimal täglich war im Allgemeinen vergleichbar (26,0%, 1,3% gegenüber 26,7%, 2,3%).
• +Die Therapieabbruchraten aufgrund unerwünschter klinischer und laborbezogener Ereignisse waren 0,9% bzw. 0,4% bei Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und 2,3% bzw. 0% bei Patienten, die Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten.
• +Die am häufigsten gemeldeten klinischen unerwünschten Ereignisse (>10% in einer der beiden Behandlungsarme) jeglicher Stärke und unabhängig der Kausalität waren Kopfschmerzen (16,0% gegenüber 13,9%), Nausea (13,6% gegenüber 12,8%) Diarrhoe (13,4% gegenüber 12,8%), obere Atemwegsinfektion (12,6% gegenüber 10,2%) und Nasopharyngitis (12,2% versus 9,8%).
• -Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (5,8% bzw. 9,4%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
• +Die Häufigkeit von schwerwiegenden klinischen unerwünschten Ereignissen war vergleichbar zwischen Patienten, die Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich erhielten, und Patienten, welche Isentress 400 mg zweimal täglich erhielten (9,2% bzw. 15,8%). Die Häufigkeit von schwerwiegenden arzneimittelbedingten klinischen unerwünschten Ereignissen war auch vergleichbar in den beiden Behandlungsgruppen (0,2% bzw. 0,8%).
• -In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• +In Studien mit Isentress 400 mg zweimal täglich traten Krebserkrankungen bei vorbehandelten Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Placebo, jeweils mit OBT, begannen, sowie bei behandlungsnaiven Patienten, die eine Behandlung mit Isentress oder Efavirenz, jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat begannen, auf, die mitunter auch rezidivierend waren. In Art und Inzidenz entsprachen die einzelnen Krebserkrankungen den Erwartungen für eine stark immundefiziente Population (viele Patienten hatten CD4-Konzentrationen unter 50 Zellen/mm3; bei den meisten war bereits zuvor eine AIDS-Erkrankung diagnostiziert worden). Das Risiko für eine Krebserkrankung war in diesen Studien vergleichbar zwischen den Gruppen mit Isentress und der Gruppe mit der Vergleichssubstanz. Gesamthaft gesehen ist gegenwärtig die Datenlage jedoch nicht ausreichend, um die Möglichkeit, dass die Anwendung von Raltegravir mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht, vollständig auszuschliessen.
• -Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovir.
• +Hautausschlag trat häufiger bei vorbehandelten Patienten unter einem Behandlungsregime, das Isentress + Darunavir enthielt, auf, als bei Patienten unter Isentress ohne Darunavir oder Darunavir ohne Isentress. Hingegen trat Hautausschlag, welcher als arzneimittelbedingt betrachtet wurde, in allen drei Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf. Solche Hautausschläge waren leicht bis mässig in ihrer Ausprägung und nicht therapielimitierend; es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von Hautausschlag. Hautausschlag trat weniger häufig bei behandlungsnaiven Patienten unter Isentress als unter Efavirenz auf, beides kombiniert mit Emtricitabine (+) Tenofovirdisoproxilfumarat.
• -§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir verabreicht.
• +§ Isentress 400 mg bid und Efavirenz 600 mg qhs wurden jeweils in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat verabreicht.
• -Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-48
• +Ausgewählte Laborauffälligkeiten von Grad 3 bis 4 bei behandlungsnaiven Patienten, Wochen 0-96
• -Grad 3 2,6-5,0 × ULN 0,6% 0,0%
• +Grad 3 2,6-5,0 × ULN 0,6% 0,4%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Grad 3 5,1-10,0 × ULN 2,1% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 × ULN 0,6% 0,4%
• -Grad 3 5,1-10,0 × ULN 0,9% 0,4%
• -Grad 4 >10,0 × ULN 0,4% 0,0%
• +Grad 3 5,1-10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• +Grad 4 >10,0 × ULN 1,1% 0,4%
• -Grad 3 10,0–19,9 × ULN 1,1% 2,6%
• -Grad 4 ≥20,0 × ULN 1,9% 1,5%
• +Grad 3 10,0–19,9 × ULN 3,2% 2,6%
• +Grad 4 ≥20,0 × ULN 3,4% 1,9%
• -Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 48-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
• +Die Evidenz für die dauerhafte Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal täglich stützt sich auf die Analysen der 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien BENCHMRK 1 (Protokoll 018) und BENCHMRK 2 (Protokoll 019) an erwachsenen, antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion, der Analyse der 240-Wochen-Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie STARTMRK (P021), die Isentress 400 mg zweimal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt, sowie auf der Analyse der 96-Wochen Daten der randomisierten, doppelblinden und aktivkontrollierten Studie ONCEMRK (P292), die Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich in behandlungsnaiven erwachsenen Patienten beurteilt.
• -Genotypischern Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• +Genotypischer Empfindlichkeitsscore (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
• -STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• +STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie) bewertet die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Isentress 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA >5000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤50000 Kopien/ml und >50000 Kopien/ml) und den Hepatitis-Status B oder C (positiv oder negativ).
• -In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovir im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovir eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• +In der STARTMRK Studie zur antiretroviralen Kombinationstherapie bei bisher unbehandelten Patienten zeigte Isentress zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat im Vergleich zu Efavirenz zusammen mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich: Ausgangswerte der Plasma HIV RNA >100'000 Kopien/ml, Ausgangswerte der CD4 Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographische Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Region, Rasse), viraler Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C) und virale Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• -ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.
• +ONCEMRK ist eine Phase-III-Studie um die Sicherheit und antiretrovirale Aktivität von Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, bei bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA ≥1000 Kopien/ml zu beurteilen. Die Randomisierung wurde durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤100'000 Kopien/ml; und >100'000 Kopien/ml) und des Hepatitis Status stratifiziert.
• -In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovir, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• +In der ONCEMRK Studie zeigte Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich eine konsistente virologische und immunologische Wirksamkeit gegenüber Isentress 400 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat, in Bezug auf demographische Faktoren und prognostische Faktoren bei Studienbeginn, einschliesslich Ausgangswerten der HIV RNA >100'000 Kopien/ml und >500'000 Kopien/ml, Ausgangswerten der CD4-Zellen ≤50 Zellen/mm3, demographischer Gruppen (einschliesslich Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Region), viralen Hepatitis-Koinfektionsstatus (Hepatitis B und/oder C), gleichzeitiger Verwendung von Protonenpumpeninhibitoren/H2-Antagonisten und viraler Subtypen (non-clade B als Gruppe mit clade B vergleichend).
• -In der 48-Wochen-Analyse war das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich nicht-unterlegen. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 48 ist in Tabelle 10 dargestellt.
• +Das Behandlungsregime mit Isentress 1200 mg (2× 600 mg) einmal täglich war demjenigen mit Isentress 400 mg zweimal täglich in Woche 48 und 96 nicht-unterlegen. In Woche 48 hatten 88,9% der Patienten mit Isentress einmal täglich <40 Kopien/ml HIV RNA gegenüber 88,3% mit Isentress zweimal täglich. Eine Zusammenfassung des antiretroviralen Ansprechens und der immunologischen Wirkung in Woche 96 ist in Tabelle 10 dargestellt.
• -Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 48
• +Wirksamkeitsanalyse nach Behandlungsgruppe bei Woche 96
• -Parameter n/N (%) n/N (%)
• +Parameter n/N (%) n/N (%)
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <40 Kopien/ml† 472/531 (88,9) 235/266 (88,3) 0,5 (-4,2; 5,2)§
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <40 Kopien/ml† 433/531 (81,5) 213/266 (80,1) 1,4 (-4,4; 7,3)§
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 477/531 (89,8) 240/266 (90,2) -0,4 (-4,9; 4,0)
• -Anteil der Patienten mit HIV RNA <200 Kopien/ml† 484/531 (91,1) 243/266 (91,4) -0,2 (-4,4; 4,0)
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml† 439/531 (82,7) 215/266 (80,8) 1,8 (-3,9; 7,6
• +Anteil der Patienten mit HIV RNA <200 Kopien/ml† 453/531 (85,3) 220/266 (82,7) 2,6 (-2,9; 8,1)
• -Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm3)‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) -2,1 (-31; 27)
• +Veränderung CD4-Zellzahl vom Ausgangswert (Zellen/mm³)‡ 262 (243; 280) 262 (236; 288) -0,6 (-32,8; 31,6)
• -Die Pharmakokinetik von Raltegravir bei Kindern unter 2 Jahren ist bislang nicht untersucht worden.
• -Juni 2017.
• -WPC-MK0518-MF-062016/MK0518-CHE-2017-016141
• +Juli 2018.
• +WPC-MK0518-MF-012018/MK0518-CHE-2018-017276