• -Wirkstoff: Sapropterin-Dihydrochlorid.
• +Wirkstoff: Sapropterindihydrochlorid.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weissliche bis hellgelbe Tablette mit dem Aufdruck 177.
• -Eine Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterin-Dihydrochlorid (entspricht 77 mg Sapropterin).
• -Da Hyperphenylalaninämie, sowohl verursacht durch eine Phenylketonurie als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Kuvan bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass nur begrenzte Daten zur Langzeitanwendung von Kuvan vorliegen.
• +Da Hyperphenylalaninämie, sowohl verursacht durch eine Phenylketonurie als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Kuvan bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
• -Dosierung
• +Dosisanpassung/Titration
• +Die Behandlung mit Kuvan kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Kuvan-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• +Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Kuvan beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Kuvan in Erwägung gezogen wird.
• +Eine Unterbrechung der Behandlung mit Kuvan sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten.
• +Therapieeinleitung
• +Ermitteln des Ansprechens
• +Es ist von elementarer Bedeutung, mit Kuvan so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• +Das Ansprechen auf Kuvan wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
• +Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Beginn mit Kuvan und nach einer Woche Verabreichung von Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Kuvan auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• +Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Kuvan behandelt werden, und die Verabreichung von Kuvan sollte abgebrochen werden.
• +Übliche Dosierung
• +Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• -Bei BH4-Mangel sind folgende Aspekte speziell zu beachten:
• -Da nur ein geringer Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann bei BH4-Mangel eine neurologische Schädigung fortschreiten, falls der Patient mit Sapropterin allein behandelt wird.
• -Ermitteln des Ansprechens
• -Es ist von elementarer Bedeutung, mit Kuvan so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• -Das Ansprechen auf Kuvan wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Beginn mit Kuvan und nach einer Woche Verabreichung von Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Kuvan auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• -Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Nonresponder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Kuvan behandelt werden, und die Verabreichung von Kuvan sollte abgebrochen werden.
• -
• +Bei BH4-Mangel sind folgende Aspekte speziell zu beachten: Da nur ein geringer Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann bei BH4-Mangel eine neurologische Schädigung fortschreiten, falls der Patient mit Sapropterin allein behandelt wird.
• -Hinweise zur Anwendung
• -Kuvan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• -Bei Patienten mit PKU sollten die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Gabe immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit BH4 Mangel ist die gesamte Tagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• -In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.
• -Erwachsene
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Spezielle Patientengruppen
• +Klinische Studien mit Kuvan bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
• +Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• -Dosisanpassung
• -Die Behandlung mit Kuvan kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Kuvan-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• -Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Kuvan beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Kuvan in Erwägung gezogen wird.
• -Eine Unterbrechung der Behandlung mit Kuvan sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Klinische Studien mit Kuvan bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
• -Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Art der Anwendung
• +Kuvan sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• +Bei Patienten mit PKU sollten die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Gabe immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) verabreicht werden.
• +Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• +In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.
• -Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• +Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Zur Langzeittherapie mit Kuvan liegen nur begrenzte Daten vor.
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden nicht untersucht.
• -Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammen mit Kuvan eingenommen werden.
• -BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Kuvan mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid(NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• -Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei Patienten mit BH4-Mangel bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin beobachtet.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Wirkung von Kuvan auf andere Arzneimittel
• +BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Kuvan mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• +Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei Patienten mit BH4-Mangel bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin beobachtet.
• +Wirkung andere Arzneimittel auf Kuvan
• +Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammen mit Kuvan eingenommen werden.
• +
• -Die krankheitsassoziierten Risikodaten von Müttern und/oder Embryos und Föten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study über eine moderaten Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1’000) bei an PKU-erkrankten Frauen haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel von über 600 μmol/l mit einer sehr hohen Häufigkeit an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie Gesichtsdysmorphien einhergehen.
• +Die krankheitsassoziierten Risikodaten von Müttern und/oder Embryos und Föten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study über eine moderate Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1'000) bei an PKU-erkrankten Frauen haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel von über 600 μmol/l mit einer sehr hohen Häufigkeit an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie Gesichtsdysmorphien einhergehen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und in der Postmarketing-Erfahrung mit Kuvan identifiziert. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten <0,01%.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Kuvan ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig ≥10%; häufig ≥1%, <10%; gelegentlich ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten <0,01%.
• -Unbekannte Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwere allergische Reaktionen und Hautausschlag.
• +Unbekannte Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen und Hautausschlag.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• +Störungen des Nervensystems
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Wirkungsmechanismus
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag).
• +Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Kuvan in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Gemäss einer in-vitro Studie besteht für Kuvan das Potential, in therapeutischen Dosen das p-Glykoprotein (Pgp) und das Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein = BCRP) im Darm zu hemmen. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse sind nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von Kuvan kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, welche Substrate für Pgp oder BCRP sind, erhöhen. In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• +In-vitro Studien
• +In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• +Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Kuvan erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
• +In-vivo Studien
• +Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Kuvan mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Kuvan die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.
• +Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +Hinweise für die Handhabung
• -Mai 2018.
• +August 2019.