• -Die Therapie mit Kuvan sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden. Kuvan soll zum Essen als Einzeldosis immer zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens eingenommen werden.
• +Die Therapie mit Kuvan sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
• -Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel einmal täglich 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu 20 mg/kg/Tag angepasst werden. Es kann erforderlich sein, die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben, um den therapeutischen Effekt zu optimieren.
• +Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel als gesamte Tagesdosis 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu total 20 mg/kg pro Tag angepasst werden.
• -Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung mit Kuvan so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• -Das Ansprechen auf die Behandlung wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut aufgrund der Therapie mit Kuvan ermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Behandlungsbeginn und eine Woche nach Behandlungsbeginn mit Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Kuvan auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• -Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten keine weitere Therapie mit Kuvan erhalten.
• +Es ist von elementarer Bedeutung, mit Kuvan so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• +Das Ansprechen auf Kuvan wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Beginn mit Kuvan und nach einer Woche Verabreichung von Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Kuvan auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• +Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Kuvan behandelt werden, und die Verabreichung von Kuvan sollte abgebrochen werden.
• -Um die Resorption zu steigern, sind die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Dosis am besten immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens), zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.
• +Kuvan sollte mit einer Mahlzeiten eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• +Bei Patienten mit PKU sollten die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Gabe immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) verabreicht werden.
• +Bei Patienten mit BH4 Mangel ist die gesamt Tagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• -Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten für eine Dosis von 2, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• -Falls laut der verordneten Tagesdosis nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.
• -Nach der Anwendung übrig gebliebene Lösung ist zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• +Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• +Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.
• +Nach der Anwendung ist übrig gebliebene Lösung zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml) (gerundet)
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• +Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• +Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• +Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• +Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Die Behandlung mit Kuvan kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterindosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• +Die Behandlung mit Kuvan kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Kuvan-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• -Es wurden bisher keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Bei Patienten mit BH4-Mangel wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit beobachtet.
• +Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei Patienten mit BH4-Mangel bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin beobachtet.
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wenige Fälle von Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen) und Hautausschlag wurden während der Postmarketing Überwachung berichtet.
• +Fälle von Hypersensitivitätsreaktionen (einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen und Hautausschlag) wurden während der Postmarketing Überwachung berichtet.
• -Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen behandelt werden.
• +Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg pro Tag wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen behandelt werden. In einer Studie mit einer einzelnen supra-therapeutischen Dosis von 100 mg/kg (5-fach der maximal empfohlenen Dosis) wurde eine Verkürzung des QTc Intervalls (-8,32 msec) festgestellt.
• -Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• -Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± Standardabweichung) am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• +Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• +Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• -An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Studienbeginn) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die durchschnittliche Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die durchschnittliche Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• +An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• -Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Resorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Resorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mittlere Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• +Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
• +Arzneimittelinteraktionen
• +Gemäss einer in-vitro Studie besteht für Kuvan das Potential, in therapeutischen Dosen das p-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebsresistenzprotein (breast cancer resistance protein = BCRP) im Darm zu hemmen. Die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse sind nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von Kuvan kann die systemische Exposition von Arzneimitteln, welche Substrate für P-gp oder BCRP sind, erhöhen. In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• +
• -In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Karzinogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Träger-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• -Reproduktionsstudien mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.
• +In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Karzinogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• +Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
• +Studien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.
• -Dezember 2015.
• +Oktober 2017.