• -Weissliche bis hellgelbe Tablette mit dem Aufdruck «177». Eine Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterin-Dihydrochlorid (entspricht 77 mg Sapropterin).
• +Weissliche bis hellgelbe Tablette mit dem Aufdruck 177.
• +Eine Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterin-Dihydrochlorid (entspricht 77 mg Sapropterin).
• -Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Phenylketonurie (PKU), bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde.
• +Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Phenylketonurie (PKU), bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde.
• -Für Dosierungen unter 100 mg ist eine Tablette in 100 ml Wasser aufzulösen und das der verordneten Dosis entsprechende Lösungsvolumen einzunehmen. Ein genaues Messgefäss mit entsprechender Graduierung muss benutzt werden, um sicherzustellen, dass das richtige Lösungsvolumen appliziert wird.
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser, für pädiatrische Patienten in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Erwachsene
• +Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Kinder über 20 kg und Jugendliche
• +Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• +Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 20 kg
• +Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der verordneten Tagesdosis berechnet wird.
• +Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten für eine Dosis von 2, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• +Falls laut der verordneten Tagesdosis nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.
• +Nach der Anwendung übrig gebliebene Lösung ist zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• +Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.
• +Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml) (gerundet)
• +2 4 1 80 3
• +3 6 1 80 5
• +4 8 1 80 6
• +5 10 1 80 8
• +6 12 1 80 10
• +7 14 1 80 11
• +8 16 1 80 13
• +9 18 1 80 14
• +10 20 1 80 16
• +11 22 1 80 18
• +12 24 1 80 19
• +13 26 1 80 21
• +14 28 1 80 22
• +15 30 1 80 24
• +16 32 1 80 26
• +17 34 1 80 27
• +18 36 1 80 29
• +19 38 1 80 30
• +20 40 1 80 32
• +
• +Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +2 10 1 40 4
• +3 15 1 40 6
• +4 20 1 40 8
• +5 25 1 40 10
• +6 30 1 40 12
• +7 35 1 40 14
• +8 40 1 40 16
• +9 45 1 40 18
• +10 50 1 40 20
• +11 55 1 40 22
• +12 60 1 40 24
• +13 65 1 40 26
• +14 70 1 40 28
• +15 75 1 40 30
• +16 80 1 40 32
• +17 85 1 40 34
• +18 90 1 40 36
• +19 95 1 40 38
• +20 100 1 40 40
• +
• +Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +2 20 1 20 4
• +2,5 25 1 20 5
• +3 30 1 20 6
• +3,5 35 1 20 7
• +4 40 1 20 8
• +4,5 45 1 20 9
• +5 50 1 20 10
• +5,5 55 1 20 11
• +6 60 1 20 12
• +6,5 65 1 20 13
• +7 70 1 20 14
• +7,5 75 1 20 15
• +8 80 1 20 16
• +8,5 85 1 20 17
• +9 90 1 20 18
• +9,5 95 1 20 19
• +10 100 1 20 20
• +11 110 2 40 22
• +12 120 2 40 24
• +13 130 2 40 26
• +14 140 2 40 28
• +15 150 2 40 30
• +16 160 2 40 32
• +17 170 2 40 34
• +18 180 2 40 36
• +19 190 2 40 38
• +20 200 2 40 40
• +
• +Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• +Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)
• +2 40 1 20 8
• +2,5 50 1 20 10
• +3 60 1 20 12
• +3,5 70 1 20 14
• +4 80 1 20 16
• +4,5 90 1 20 18
• +5 100 1 20 20
• +5,5 110 2 40 22
• +6 120 2 40 24
• +6,5 130 2 40 26
• +7 140 2 40 28
• +7,5 150 2 40 30
• +8 160 2 40 32
• +8,5 170 2 40 34
• +9 180 2 40 36
• +9,5 190 2 40 38
• +10 200 2 40 40
• +11 220 3 60 44
• +12 240 3 60 48
• +13 260 3 60 52
• +14 280 3 60 56
• +15 300 3 60 60
• +16 320 4 80 64
• +17 340 4 80 68
• +18 360 4 80 72
• +19 380 4 80 76
• +20 400 4 80 80
• +
• -Klinische Studien mit Kuvan bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder im Alter von 4 Jahren und älter sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
• +Klinische Studien mit Kuvan bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
• +Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.
• +
• -Es liegen keine speziellen Untersuchungen mit Kuvan bei pädiatrischen Patienten unter 4 Jahren vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• +Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Bei etwa 35% der 579 Patienten, die in klinischen Studien zu Kuvan mit Sapropterin-Dihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und Rhinorrhö gemeldet.
• +Bei etwa 35% der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Kuvan mit Sapropterin-Dihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und Rhinorrhoe gemeldet.
• +In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30% der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren erniedrigter Aminosäurespiegel (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
• -Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen.
• +Häufig: Diarrhöe, Erbrechen, Bauchschmerzen.
• -Sehr häufig: Rhinorrhö (10,8%).
• +Sehr häufig: Rhinorrhoe (10,8%).
• +Kinder und Jugendliche
• +Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
• +
• -Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten.
• -Alle Patienten wurden während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• -Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± Standardabweichung) am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n= 41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n= 47) (p <0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p= 0,012).
• +Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• +Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel gegenüber dem Ausgangswert (Mittelwert ± Standardabweichung) am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• -An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4–12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Studienbeginn) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n= 33) oder mit Placebo (n= 12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die durchschnittliche Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p <0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die durchschnittliche Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p= 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• +An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Studienbeginn) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die durchschnittliche Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die durchschnittliche Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• +Kinder unter 4 Jahren
• +Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Kuvan wurden in einer multizentrischen, offenen, randomisierten, kontrollierten Studie an Kindern <4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose beurteilt.
• +56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
• +Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Kuvandosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
• +Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Kuvan plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag).
• +
• -Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Resorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Resorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• +Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Resorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Resorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• +Populationspharmakokinetik
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin, die Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren einschloss, zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
• +
• -In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-Fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Karzinogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Träger-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-Fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• +In einer Karzinogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Karzinogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Träger-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
• -März 2015.
• +Dezember 2015.