• -Wirkstoff: Tacrolimus.
• -Hilfsstoffe: Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Retardkapseln zu 0,5 mg (hellgelbe/orange Kapsel), 1 mg (weiss/orange Kapsel), 3 mg (orange/orange Kapsel) und 5 mg (graurot/orange Kapsel).
• -Gelatinekapsel mit weissem Pulver, beschriftet mit «0,5 mg» oder «1 mg» oder «3 mg» oder «5 mg» auf dem Oberteil der Kapsel bzw. «✶647», «✶677», «✶637» und «✶687» auf dem orangen Unterteil der Kapsel.
• +Wirkstoffe
• +Tacrolimus.
• +Hilfsstoffe
• +Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot.
• +
• +Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter therapeutischer Arzneimittelüberwachung). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
• -Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Advagraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter therapeutischer Arzneimittelüberwachung). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
• -Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Advagraf in der Regel im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.
• -Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Advagraf in der Regel im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen») – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann, um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• +Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann, um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +
• -Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
• +Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
• -Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit dem Macrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet.
• +Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit den Macrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet.
• -Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten, zu verzeichnen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.
• +Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte von Schisandra sphenanthera (auch bekannt als «Südliche Magnolienrebe» (engl. southern magnolia vine) oder «Südliche 5-Geschmacksbeere» (engl. southern five-flavour-berry)) enthalten, zu verzeichnen.
• +Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Tacrolimus veränderte die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Tacrolimus veränderte die Fertilität männlicher Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie.
• +Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
• +Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Nicht bekannt: Febrile Neutropenie.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
• +Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde.
• +Dabei wurden folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
• -ATC-Code: L04AD02
• +ATC-Code
• +L04AD02
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Lymphozyten und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Lymphozyten, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
• +Pharmakodynamik
• -Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Lymphozyten und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Lymphozyten, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Sollte es zu einem solchen Kontakt kommen, waschen Sie die Haut und spülen Sie die betroffenen Augen.
• +
• -50 Retardkapseln zu 0,5 mg (A)
• -50 Retardkapseln zu 1 mg (A)
• -50 Retardkapseln zu 3 mg (A)
• -50 Retardkapseln zu 5 mg (A)
• +ADVAGRAF 0.5 mg Retardkapseln: Blister zu 50 Retardkapseln (A)
• +ADVAGRAF 1 mg Retardkapseln: Blister zu 50 Retardkapseln (A)
• +ADVAGRAF 3 mg Retardkapseln: Blister zu 50 Retardkapseln (A)
• +ADVAGRAF 5 mg Retardkapseln: Blister zu 50 Retardkapseln (A)
• -Januar 2020.
• +November 2020.