• -Kapseln 0,5 mg:
• +Kapseln 0.5 mg:
• --Alter ≥ 60 Jahre
• --Thrombozytenzahl ≥ 1‘000‘000/µl
• +-Alter ≥60 Jahre
• +-Thrombozytenzahl ≥1‘000‘000/µl
• -Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600‘000/µl erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150‘000/µl und 400‘000/µl und sollte angestrebt werden. Die Erhöhung der Tagesdosis soll pro Woche 0,5 mg nicht überschreiten. Die maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nicht überschreiten. Dosierungen über 5 mg pro Tag dürfen nicht angewendet werden. Liegt die Gesamtdosis über 0,5 mg pro Tag sollte Thromboreductin in Teildosierungen gegeben werden: 2x täglich (alle 12 Stunden) oder 3x täglich (alle 8 Stunden). Thromboreductin kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600‘000/µl erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150‘000/µl und 400‘000/µl und sollte angestrebt werden. Die Erhöhung der Tagesdosis soll pro Woche 0.5 mg nicht überschreiten. Die maximale Einzeldosis darf 2.5 mg nicht überschreiten. Dosierungen über 5 mg pro Tag dürfen nicht angewendet werden. Liegt die Gesamtdosis über 0.5 mg pro Tag sollte Thromboreductin in Teildosierungen gegeben werden: 2x täglich (alle 12 Std.) oder 3x täglich (alle 8 Std.). Thromboreductin kann mit und ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis Thromboreductin beträgt 0,5 bis 1,0 mg pro Tag.
• +Die empfohlene Anfangsdosis Thromboreductin beträgt 0.5 bis 1.0 mg pro Tag.
• -Bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen mit einer Dosierung von 0,5 mg bis 3 mg pro Tag erreichen und aufrechterhalten.
• +Bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen mit einer Dosierung von 0.5 mg bis 3 mg pro Tag erreichen und aufrechterhalten.
• -Es wird empfohlen die Therapie mit einer Dosis von 0,5 mg pro Tag zu beginnen und diese mindestens eine Woche unter Beobachtung auf kardiovaskuläre Wirkungen beizubehalten. Die Dosiserhöhung darf nie mehr als 0,5 mg pro Tag betragen und die neue Dosierung muss immer eine Woche beibehalten werden.
• +Es wird empfohlen die Therapie mit einer Dosis von 0.5 mg pro Tag zu beginnen und diese mindestens eine Woche unter Beobachtung auf kardiovaskuläre Wirkungen beizubehalten. Die Dosiserhöhung darf nie mehr als 0.5 mg pro Tag betragen und die neue Dosierung muss immer eine Woche beibehalten werden.
• -Eine Dosiserhöhung sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden. Bei mittelgradiger und schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) ist Thromboreductin kontraindiziert.
• +Eine Dosiserhöhung sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden. Bei mittelgradiger und schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) ist Thromboreductin kontraindiziert.
• -mittelgradige und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)
• +mittelgradige und schwerwiegende Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min)
• -Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen > 1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen > 1.5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.
• -Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet. Durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0,5 bis 1,0 mg) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.
• +Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie sehr häufig beobachtet. Durch ein Einschleichen der Therapie (mit einer Tagesdosis von anfänglich 0.5 bis 1.0 mg) können diese Nebenwirkungen reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.
• -Ein abruptes Absetzen der Behandlung oder eine wesentliche Verringerung der Anagrelid-Dosis sollte wegen des Risikos eines plötzlichen Anstiegs der Thrombozytenzahl, welcher zu potenziell tödlichen thrombotischen Komplikationen, wie z.B. einem Hirninfarkt, führen kann, vermieden werden.
• +Ein abruptes Absetzen der Behandlung oder eine wesentliche Verringerung der Anagrelid-Dosis sollte wegen des Risikos eines plötzlichen Anstiegs der Thrombozytenzahl, welcher zu potenziell tödlichen thrombotischen Komplikationen, wie z.B. einem Hirninfarkt, führen kann, vermieden werden. Patienten müssen informiert werden, wie sie frühe Anzeichen und Symptome erkennen können, die auf thrombotische Komplikationen, wie z.B. Hirninfarkt, hindeuten, und im Falle des Auftretens von Symptomen medizinische Hilfe in Anspruch nehmen.
• -Im Falle einer Dosisunterbrechung oder eines Behandlungsabbruchs ist der Anstieg der Thrombozytenzahl schwankend, in der Regel beginnt die Thrombozytenzahl jedoch innerhalb von 4 Tagen anzusteigen und kehrt in ein bis zwei Wochen auf die Ausgangswerte zurück, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinauskommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Falle einer Dosisunterbrechung oder eines Behandlungsabbruchs ist der Anstieg der Thrombozytenzahl schwankend, jedoch erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid wieder und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinauskommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vorsicht ist ferner geboten bei Populationen, bei denen es zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, wie z. B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder bei der Anwendung mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• +Vorsicht ist ferner geboten bei Populationen, bei denen es zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, wie z.B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder bei der Anwendung mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• -In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosierungen kann Anagrelid theoretisch die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfunktion hemmen oder modifizieren, z. B. die der Acetylsalicylsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung wiederholter Dosen von Anagrelid und Acetylsalicylsäure kann die Thrombozytenaggregationshemmung durch jedes dieser beiden Arzneimittel stärker ausgeprägt sein als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten starke Blutungen auf. Daher müssen aufgrund der unzureichenden Datenlage zu ET-Patienten die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn einer Behandlung geprüft werden.
• +In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosierungen kann Anagrelid theoretisch die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfunktion hemmen oder modifizieren, z.B. die der Acetylsalicylsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung wiederholter Dosen von Anagrelid und Acetylsalicylsäure kann die Thrombozytenaggregationshemmung durch jedes dieser beiden Arzneimittel stärker ausgeprägt sein als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten starke Blutungen auf. Daher müssen aufgrund der unzureichenden Datenlage zu ET-Patienten die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn einer Behandlung geprüft werden.
• -Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert und die Clearance wird durch CYP1A2 Hemmer beeinträchtigt (wie Fluvoxamin, Ciprofoxacin, Omeprazol und Grapefruitsaft).
• -In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
• +CYP1A2 – Inhibitoren: Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert und die Clearance wird durch CYP1A2 Hemmer beeinträchtigt (wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin und Grapefruitsaft).
• +CYP1A2-Induktoren: CYP1A2-Induktoren (wie Omeprazol) könnten die Exposition gegenüber Anagrelid herabsetzen. Die Wirkung von Omeprazol, einem CYP1A2-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Anagrelid wurde an 20 gesunden erwachsenen Probanden nach mehrmaliger Gabe von 40 mg einmal täglich untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die AUC(0-∞), AUC(0-t) und Cmax von Anagrelid in Gegenwart von Omeprazol um jeweils 27%, 26% bzw. 36% verringert waren. Die entsprechenden Werte für 3 -Hydroxy-Anagrelid, einem aktiven Metaboliten von Anagrelid, verringerten sich um jeweils 13%,14% bzw. 18%.
• +Digoxin oder Warfarin: In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
• -Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung der Phosphodiesterase III) zu erwarten. Durch ein Einschleichen der Therapie mit einer Anfangsdosis von 0,5 bis 1,0 mg pro Tag können diese Nebenwirkungen reduziert werden.
• +Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung der Phosphodiesterase III) zu erwarten. Durch ein Einschleichen der Therapie mit einer Anfangsdosis von 0.5 bis 1.0 mg pro Tag können diese Nebenwirkungen reduziert werden.
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10)
• -„gelegentlich“ (≥1/1000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10)
• +«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10‘000, <1/1000)
• +«sehr selten» (<1/10‘000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
• -Häufigkeit unbekannt: Hirninfarkt nach abruptem Absetzen der Behandlung.
• +Nicht bekannt: Hirninfarkt*.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Arrhythmie, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkope, QT Verlängerung.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Arrhythmie, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkope, QT-Verlängerung.
• -Gelegentlich: pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Infektion der Atemwege.
• +Gelegentlich: pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Atemwegsinfektionen.
• -48 Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren (19 Kinder und 29 Jugendliche) haben Anagrelid über bis zu 6,5 Jahre entweder in klinischen Studien oder im Rahmen eines Krankheitsregisters erhalten. Die meisten der beobachteten unerwünschten Wirkungen waren unter diejenigen einzuordnen, die in der Fachinformation aufgelistet sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor, die keinen aussagefähigen Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen gestatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +48 Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren (19 Kinder und 29 Jugendliche) haben Anagrelid über bis zu 6.5 Jahre entweder in klinischen Studien oder im Rahmen eines Krankheitsregisters erhalten. Die meisten der beobachteten unerwünschten Wirkungen waren unter diejenigen einzuordnen, die in der Fachinformation aufgelistet sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor, die keinen aussagefähigen Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen gestatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +* Hirninfarkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Thromboserisiko»)
• +
• -Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.
• +Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Std. nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.
• -Bei gesunden Freiwilligen beträgt die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (Tmax) etwa 1,38 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,38 Stunden.
• +Bei gesunden Freiwilligen beträgt die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (Tmax) etwa 1.38 Std., die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1.38 Std.
• -Nach Gabe von C14 markiertem Anagrelid werden etwa 75% der Radioaktivität innerhalb von 6 Tagen in den Urin, weitere 10 % in den Stuhl ausgeschieden.
• +Nach Gabe von C14 markiertem Anagrelid werden etwa 75% der Radioaktivität innerhalb von 6 Tagen in den Urin, weitere 10% in den Stuhl ausgeschieden.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥ 20 mg/kg bei den Muttertieren, wie auch den Nachkommen zu verminderten Gewichtszunahmen. Diese Dosis entspricht dem 38-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥20 mg/kg bei den Muttertieren, wie auch den Nachkommen zu verminderten Gewichtszunahmen. Diese Dosis entspricht dem 38-fachen einer maximalen täglichen Dosis von 5 mg/Person bezogen auf die Körperoberfläche.
• -Thromboreductin 0,5 mg 42 und 100 Kapseln in Polyethylenflaschen mit kindersicherem Verschluss (B)
• +Thromboreductin 0.5 mg 42 und 100 Kapseln in Polyethylenflaschen mit kindersicherem Verschluss (B)
• -Januar 2023
• +August 2023