• -Wirkstoff: Everolimus.
• -Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 2.5 mg:
• -Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «LCL» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.
• -Tabletten zu 5 mg:
• -Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «5» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.
• -Tabletten zu 10 mg:
• -Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung «UHE» auf der einen und «NVR» auf der anderen Seite.
• +Wirkstoffe
• +Everolimus.
• +Hilfsstoffe
• +Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2.5 mg: 2.45 mg, 5 mg: 4.9 mg, 10 mg: 9.8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2.5 mg: 71.875 mg, 5 mg: 143.75 mg, 10 mg: 287.5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.
• +
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.
• +Therapiedauer
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Afinitor wird für die Anwendung bei pädiatrischen Krebspatienten nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Afinitor wird für die Anwendung bei pädiatrischen Krebspatienten nicht empfohlen.
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• -Laktose
• -Patienten mit seltenen erblich bedingten Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit, einem Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -
• +Lactose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Wirkung von Afinitor auf andere Arzneimittel
• +Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
• +Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Afinitor und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
• +In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
• +Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Afinitor
• +
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (z.B.Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden.
• -Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können:
• -Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Afinitor und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
• -In vitro hemmte Everolimus kompetitiv den Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ciclosporin und war ein gemischter Inhibitor des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan. Nach einer oralen Dosis von 10 mg pro Tag oder 70 mg pro Woche ist die der mittlere Cmax von Everolimus im steady state (Cmax,ss) um mehr als das 12- bis 36-fache unter den Ki-Werten der in vitro-Hemmung. Eine Wirkung von Everolimus auf den Metabolismus von CYP3A4- und CYP2D6-Substraten wurde somit als unwahrscheinlich betrachtet. Eine Inhibierung von CYP3A4 und PgP im Darm kann jedoch nicht ausgeschlossen werden und könnte die Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten beeinflussen.
• -Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t1/2 von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Everolimus und Depot-Octreotid erhöhte die Cmin von Octreotid bei einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Everolimus/Placebo) von 1.47 (90%-KI: 1.32-1.64). Es ist unwahrscheinlich, dass diese Erhöhung einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Wirksamkeitsantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren hat.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und Exemestan erhöhte die Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 71%. Der Anstieg der Spiegel von Exemestan hat vermutlich keinen Einfluss auf Wirksamkeit oder Sicherheit.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• +Fertilität
• -Sehr häufig Infektionena (21%) In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.
• +Sehr häufig: Infektionena (21%).
• +In klinischen Studien war Everolimus mit ernsthaften Fällen von Hepatitis B Reaktivierung einschliesslich tödlichen Ausgangs assoziiert. Reaktivierung von Infektionen ist ein zu erwartendes Ereignis während einer Immunsuppression.
• -Sehr häufig Anämie (17%)
• -Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• -Gelegentlich Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)
• +Sehr häufig: Anämie (17%).
• +Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• +Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit (inkl. Angioödem)
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Angioödem).
• -Sehr häufig Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%)
• -Häufig Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%).
• +Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• -Häufig Schlaflosigkeit
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Sehr häufig Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%)
• -Gelegentlich Ageusie
• +Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• +Gelegentlich: Ageusie.
• -Häufig Augenlidödem
• -Gelegentlich Konjunktivitis
• +Häufig: Augenlidödem.
• +Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Gelegentlich Herzinsuffizienz
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Häufig Blutungenb, Hypertonie
• -Gelegentlich Tiefe Venenthrombose
• +Häufig: Blutungenb, Hypertonie.
• +Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
• -Sehr häufig Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%)
• -Gelegentlich Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• +Sehr häufig: Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• +Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• -Sehr häufig Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%)
• -Häufig Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie
• +Sehr häufig: Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• +Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• -Sehr häufig Ausschlag (35%), Pruritus (12%)
• -Häufig trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome
• +Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• +Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• -Häufig Arthralgie
• +Häufig: Arthralgie.
• -Häufig Proteinurie, Nierenversagen
• -Gelegentlich Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen
• +Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.
• +Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• -Häufig Menstruation unregelmässigf
• -Gelegentlich sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• +Häufig: Menstruation unregelmässigf.
• +Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• -Sehr häufig Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%)
• -Häufig Fieber, Schleimhautentzündung
• -Gelegentlich Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung
• +Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• +Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.
• +Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung.
• -Sehr häufig Gewicht erniedrigt (12%)
• -Häufig Erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Kreatinin im Blut erhöht
• -
• +Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).
• +Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Kreatinin im Blut erhöht.
• -Unerwünschte Wirkungen von speziellem Interesse
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code L01XE10
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code: L01XE10
• +Wirkungsmechanismus
• -Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört. Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• +Dieser Signalweg ist bekannterweise bei den meisten humanen malignen Tumoren gestört.
• +Pharmakodynamik
• +Everolimus wirkt über eine hoch-affine Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Die mTORC1 Signaltransduktion wirkt über Modulation der Phosphorylierung von nachgeschalteten Effektoren, von denen die am besten charakterisierten die Translationsregulatoren S6 ribosomale Proteinkinase (S6K1) und das eukaryontische Initiationsfaktor-4E-Bindungsprotein (4E-BP) sind. Die Funktionsstörung von S6K1 und 4E-BP1 als Konsequenz der mTORC1-Hemmung beeinträchtigt die mRNS-Translation von Schlüsselproteinen, die an der Zellzyklusregulation, Glykolyse und Anpassung an hypoxische Bedingungen beteiligt sind. Dies hemmt das Tumorwachstum und die Expression von Hypoxie-induzierten Faktoren (z.B. HIF-1 Transkriptionsfaktor). Letzterer führt zur verminderten Expression von Faktoren, die an der Verstärkung der Wirkung von Tumorangiogeneseprozessen beteiligt sind (z.B. vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor VEGF). Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefässassoziierten glatten Muskelzellen. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p <0.0001) (siehe Tabelle 2).
• +RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• - Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• -n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• -Radiologische Beurteilung durch den Prüfer 11.04 (8.41-13.86) 4.60 (3.06-5.39) 0.35 (0.27-0.45) <0.0001
• -Unabhängige radiologische Beurteilunga 11.40 (10.84-14.75) 5.39 (4.34-5.55) 0.34 (0.26-0.44) <0.0001
• + Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• +n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• +Radiologische Beurteilung durch den Prüfer 11.04 (8.41-13.86) 4.60 (3.06-5.39) 0.35 (0.27-0.45) <0.0001
• +Unabhängige radiologische Beurteilunga 11.40 (10.84-14.75) 5.39 (4.34-5.55) 0.34 (0.26-0.44) <0.0001
• -Untersuchung n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (95% KI) p-Werta
• +Untersuchung n = 302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (95% KI) p-Werta
• -Unabhängige radiologische Prüfung 11.01 (9.2 bis 13.3) 3.91 (3.6 bis 7.4) 0.48 (0.35 bis 0.67) <0.0001
• +Unabhängige radiologische Prüfung 11.01 (9.2 bis 13.3) 3.91 (3.6 bis 7.4) 0.48 (0.35 bis 0.67) <0.0001
• -12 Monate 88.8% (83.4-92.6) 82.2% (72.6-88.7) 0.64 (0.40-1.05) 0.037c
• -18 Monate 80.6% (73.8-85.8) 72.8% (61.7-81.1)
• +12 Monate 88.8% (83.4-92.6) 82.2% (72.6-88.7) 0.64 (0.40-1.05) 0.037c
• +18 Monate 80.6% (73.8-85.8) 72.8% (61.7-81.1)
• - Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)
• + Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)
• -Steady-State-Pharmakokinetik
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24 h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 3.9- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.
• +Mutagenität
• +Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• -Genotoxizitätsstudien zeigten keine Hinweise auf eine klastogene oder mutagene Aktivität. Die Verabreichung von Everolimus an Mäuse und Ratten bis zu zwei Jahren zeigte kein onkogenes Potential bis zu den höchsten Dosen, was 3.9- beziehungsweise 0.2-mal der geschätzten klinischen Exposition entsprach.
• -Oktober 2017.
• +August 2019.