• -Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA) Stadiums IV, weshalb die Anwendung von Liraglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• -Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden ist.
• -Akute Pankreatitis wurde bei der Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutide abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Liraglutide nicht wiederaufgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Victoza (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA) Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Liraglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Entzündliche Darmerkrankung und diabetische Gastroparese
• +Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Liraglutide wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden ist.
• +Pankreatitis
• +Akute Pankreatitis wurde bei der Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutide abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, ist die Behandlung mit Liraglutide nicht wieder aufzunehmen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Victoza (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schilddrüsenerkrankungen
• +Dehydrierung
• +Hypoglykämie
• +
• -Hilfsstoffe
• -Victoza enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, daher ist das Arzneimittel nahezu «natriumfrei».
• +Sonstige Bestandteile
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -In-vitro-Studien
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Liraglutide
• -In-vivo-Daten
• +In-vivo-Beurteilung von Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Liraglutide
• -Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Paracetamol nach Gabe einer Einzeldosis von 1'000 mg. Die Cmax von Paracetamol ging um 31% zurück; die mittlere tmax stieg um bis zu 15 min. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Paracetamol nach Gabe einer Einzeldosis von 1'000 mg. Die Cmax von Paracetamol ging um 31 % zurück; die mittlere tmax stieg um bis zu 15 min. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Atorvastatin nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Liraglutide keine Anpassung der Atorvastatin-Dosis erforderlich. Liraglutide führte zu einer Verminderung der Cmax von Atorvastatin um 38% und einer Zunahme der mittleren tmax von 1 h auf 3 h.
• +Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Atorvastatin nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Liraglutide keine Anpassung der Atorvastatin-Dosis erforderlich. Liraglutide führte zu einer Verminderung der Cmax von Atorvastatin um 38 % und einer Zunahme der mittleren tmax von 1 h auf 3 h.
• -Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Griseofulvin nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin. Die Griseofulvin-Cmax stieg um 37%, während die mittlere tmax unverändert blieb.
• +Liraglutide bewirkte keine Veränderung der AUC gegenüber Griseofulvin nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Griseofulvin. Die Griseofulvin-Cmax stieg um 37 %, während die mittlere tmax unverändert blieb.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril bzw. 1 mg Digoxin mit Liraglutide kam es zu einer Verminderung der Lisinopril- bzw. Digoxin-AUC um 15% bzw. 16% und zu einer Abnahme der jeweiligen Cmax um 27% bzw. 31%. Die mittlere tmax stieg mit Liraglutide im Fall von Lisinopril von 6 h auf 8 h und im Fall von Digoxin von 1 h auf 1.5 h.
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Lisinopril bzw. 1 mg Digoxin mit Liraglutide kam es zu einer Verminderung der Lisinopril- bzw. Digoxin-AUC um 15 % bzw. 16 % und zu einer Abnahme der jeweiligen Cmax um 27 % bzw. 31 %. Die mittlere tmax stieg mit Liraglutide im Fall von Lisinopril von 6 h auf 8 h und im Fall von Digoxin von 1 h auf 1.5 h.
• -Liraglutide senkte die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nach Einzelgabe eines oralen Kontrazeptivums um 12% bzw. 13%. Die tmax für beide Substanzen verlängerte sich mit Liraglutide um 1.5 h. Man beobachtete keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der AUC weder von Ethinylestradiol noch von Levonorgestrel. Daher ist davon auszugehen, dass die kontrazeptive Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung mit Liraglutide nicht beeinträchtigt wird.
• +Liraglutide senkte die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nach Einzelgabe eines oralen Kontrazeptivums um 12 % bzw. 13 %. Die tmax für beide Substanzen verlängerte sich mit Liraglutide um 1.5 h. Man beobachtete keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der AUC weder von Ethinylestradiol noch von Levonorgestrel. Daher ist davon auszugehen, dass die kontrazeptive Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung mit Liraglutide nicht beeinträchtigt wird.
• -In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Victoza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Victoza abgebrochen werden.
• +In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Victoza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung mit Victoza abgebrochen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Victoza in die Muttermilch übertritt. Tierstudien haben ergeben, dass Victoza und strukturell eng verwandte Metaboliten in geringem Mass in die Milch übergehen. Nichtklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Victoza nicht in der Stillzeit angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Liraglutide in die Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutide und strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering ist. Präklinische Studien zeigten in Zusammenhang mit der Behandlung eine Abnahme des neonatalen Wachstums von gesäugten Ratten (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Victoza nicht in der Stillzeit angewendet werden.
• -Abgesehen von einer geringfügigen Verringerung der Anzahl lebender Implantate haben Tierstudien keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität aufgezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Abgesehen von einer leichten Reduktion der Implantationsrate zeigten tierexperimentelle Studien bezüglich Fertilität keine unmittelbar schädlichen Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art: Übelkeit und Durchfall waren sehr häufig (von >10% der Patienten berichtet), während Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Dyspepsie häufig waren.
• -Diese gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse können zu Beginn der Behandlung mit Victoza häufiger auftreten und lassen in der Regel innerhalb weniger Tage oder Wochen unter fortgesetzter Behandlung nach. Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege waren ebenfalls häufig. Ausserdem waren Hypoglykämien häufig und sehr häufig, wenn Victoza in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet wurde (>10% der Patienten). Schwere Hypoglykämien wurden vor allem bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff beobachtet.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien und in der LEADER Studie berichtet wurden, nach MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten werden dabei nachfolgenden Konventionen angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
• +Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art: Übelkeit und Durchfall waren sehr häufig (von >10 % der Patienten berichtet), während Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen und Dyspepsie häufig waren.
• +Diese gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse können zu Beginn der Behandlung mit Victoza häufiger auftreten und lassen in der Regel innerhalb weniger Tage oder Wochen unter fortgesetzter Behandlung nach. Kopfschmerzen und Infektionen der oberen Atemwege waren ebenfalls häufig. Ausserdem waren Hypoglykämien häufig und sehr häufig, wenn Victoza in Kombination mit Sulfonylharnstoffen angewendet wurde (>10 % der Patienten). Schwere Hypoglykämien wurden vor allem bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff beobachtet.
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +In Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien und in der LEADER Studie berichtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der bekannten Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus kontrollierten Langzeitstudien der Phase 3a, der Langzeitstudie zu kardiovaskulären Ergebnissen (LEADER) und spontanen Berichten (nach der Markteinführung)
• +Systemorganklassen gemäss MedDRA Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Infektionen der oberen Atemwege
• +Erkrankungen des Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktionen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypoglykämie Anorexie Verminderter Appetit
• +Nicht bekannt Dehydrierung†
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Kopfschmerzen Schwindel
• +Gelegentlich Dysgeusie
• +Herzerkrankungen Häufig Erhöhte Herzfrequenz
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit Diarrhö
• +Häufig Erbrechen Dyspepsie Schmerzen im Oberbauch Obstipation Gastritis Blähungen Aufgetriebener Bauch Gastroösophagealer Reflux Aufstossen
• +Gelegentlich Verzögerte Magenentleerung
• +Sehr selten Pankreatitis (inklusive nekrotisierender Pankreatitis)
• +Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Cholelithiasis Cholezystitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Nicht bekannt Urtikaria† Hautausschlag† Pruritus† Kutane Amyloidose†
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt Akutes Nierenversagen† Nierenfunktionsstörungen†
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Müdigkeit Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Nicht bekannt Malaise†
• +Untersuchungen Häufig Erhöhte Lipase* Erhöhte Amylase*
• +
• +*Aus kontrollierten klinischen Studien der Phasen 3b und 4, sofern es gemessen wurde
• +†Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen. Bei allen klinischen Langzeitstudien mit Victoza wurden wenige Fälle von Angioödemen berichtet (0.05%).
• +Selten – Anaphylaktische Reaktionen
• +Bei allen klinischen Langzeitstudien mit Victoza wurden wenige Fälle von Angioödemen berichtet (0.05 %).
• -Gelegentlich: Neoplasien im Bereich der Schilddrüse, Erhöhung der Calcitonin-Konzentration im Blut sowie im Struma. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse im Bereich der Schilddrüse in allen intermediären und Langzeitstudien sind 33.5, 30.0 bzw. 21.7 Ereignisse pro 1'000-Probanden-Jahre Behandlung mit Liraglutide, Placebo bzw. Vergleichspräparaten. Bei 5.4, 2.1 bzw. 0.8 Ereignissen pro 1'000 Probanden handelte es sich jeweils um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Schilddrüse.
• +Gelegentlich – Neoplasien im Bereich der Schilddrüse, Erhöhung der Calcitonin-Konzentration im Blut sowie im Struma
• +Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse im Bereich der Schilddrüse in allen intermediären und Langzeitstudien sind 33.5, 30.0 bzw. 21.7 Ereignisse pro 1'000-Probanden-Jahre Behandlung mit Liraglutide, Placebo bzw. Vergleichspräparaten. Bei 5.4, 2.1 bzw. 0.8 Ereignissen pro 1'000 Probanden handelte es sich jeweils um schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Bereich der Schilddrüse.
• -Sehr selten: Pankreatitis (inklusive nekrotisierender Pankreatitis).
• -Einige Fälle akuter Pankreatitis (<0.2%) sind während kontrollierter Phase-3 Langzeitstudien mit Victoza berichtet worden. Pankreatitis wurde auch nach Markeinführung berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit akuter Pankreatitis, die durch Adjudikation bestätigt wurde, bei 0.4% für Liraglutide und bei 0.5% für Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Victoza ist mit einem mittleren Anstieg der Pankreasenzyme Lipase und Amylase von bis zu 38% bzw. 21% im Vergleich zur Baseline assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten der betroffenen Patienten ist diese Erhöhung der Pankreasenzyme nicht mit einer akuten Pankreatitis assoziiert, wenn keine weiteren Anzeichen und Symptome der Erkrankung vorliegen.
• -Häufig: Hypoglykämien, Anorexie, verminderter Appetit.
• -Leichte Hypoglykämie (27.4%) in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin: sehr häufig.
• -Leichte Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: häufig.
• -Schwere Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: selten.
• +Häufig – Hypoglykämien
• +Leichte Hypoglykämie (27.4 %) in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin: sehr häufig
• +Leichte Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: häufig
• +Schwere Hypoglykämie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff: selten
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Dysgeusie.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: erhöhte Herzfrequenz.
• -Sehr häufig: Übelkeit (20.7%), Diarrhö (12.6%) bei Verabreichung in Kombination mit Metformin.
• -Häufig: Übelkeit, Diarrhö bei Verabreichung mit einem Sulfonylharnstoff, Erbrechen, Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Gastritis, Blähungen, aufgetriebener Bauch, gastroösophagealer Reflux, Aufstossen.
• +Sehr häufig – Übelkeit (20.7 %) und Diarrhö (12.6 %) bei Verabreichung in Kombination mit Metformin
• +Häufig – Übelkeit und Diarrhö bei Verabreichung mit einem Sulfonylharnstoff
• -Gelegentlich: Verzögerte Magenentleerung.
• +Sehr selten – Pankreatitis (inklusive nekrotisierender Pankreatitis)
• +Einige Fälle akuter Pankreatitis (<0.2 %) sind während kontrollierter Phase-3 Langzeitstudien mit Victoza berichtet worden. Pankreatitis wurde auch nach Markeinführung berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit akuter Pankreatitis, die durch Adjudikation bestätigt wurde, bei 0.4 % für Liraglutide und bei 0.5 % für Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Victoza ist mit einem mittleren Anstieg der Pankreasenzyme Lipase und Amylase von bis zu 38 % bzw. 21 % im Vergleich zur Baseline assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten der betroffenen Patienten ist diese Erhöhung der Pankreasenzyme nicht mit einer akuten Pankreatitis assoziiert, wenn keine weiteren Anzeichen und Symptome der Erkrankung vorliegen.
• -Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -In klinischen Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza wurden einige Fälle von Cholelithiasis (0.4%) und Cholezystitis (0.1%) berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit von Cholelithiasis und Cholezystitis bei 1.5% und 1.1% mit Liraglutide und 1.1% und 0.7% mit Placebo (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Gelegentlich – Cholelithiasis und Cholezystitis
• +In klinischen Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza wurden einige Fälle von Cholelithiasis (0.4 %) und Cholezystitis (0.1 %) berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit von Cholelithiasis und Cholezystitis bei 1.5 % und 1.1 % mit Liraglutide und 1.1 % und 0.7 % mit Placebo (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden von ca. 2% der Patienten berichtet, die Victoza in kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) erhielten. Die Mehrheit dieser Reaktionen war mild.
• +Häufig – Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden von ca. 2 % der Patienten berichtet, die Victoza in kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) erhielten. Die Mehrheit dieser Reaktionen war mild.
• -Die Häufigkeit von Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen belief sich in den kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) auf 7.8% bei den mit Victoza bzw. 3.4% bei den mit einem Vergleichspräparat behandelten Patienten. Bei den mit Victoza behandelten Patienten bestanden die Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, in Übelkeit (2.8% der Patienten) und Erbrechen (1.5%).
• +Die Häufigkeit von Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen belief sich in den kontrollierten Studien (26 Wochen oder länger) auf 7.8 % bei den mit Victoza bzw. 3.4 % bei den mit einem Vergleichspräparat behandelten Patienten. Bei den mit Victoza behandelten Patienten bestanden die Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, in Übelkeit (2.8 % der Patienten) und Erbrechen (1.5 %).
• -Pädiatrische Population
• +Kinder und Jugendliche
• -Aus klinischen Studien und aus der Anwendung nach Markteinführung wurden Überdosierungen von bis zu 40-mal der empfohlenen Erhaltungsdosis (72 mg) berichtet.
• +In klinischen Studien und bei der Anwendung von Liraglutide nach Markteinführung wurden Überdosierungen von bis zu 40-mal der empfohlenen Erhaltungsdosis (72 mg) berichtet.
• -Die berichteten Ereignisse beinhalteten schwere Übelkeit, starkes Erbrechen und Durchfall, welche auch die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung von Liraglutide sind. Es wurden Fälle schwerer Hypoglykämie berichtet. Alle Patienten erholten sich komplikationslos.
• +Die berichteten Ereignisse schliessen schwere Übelkeit, starkes Erbrechen und Durchfall ein, welches auch die zu erwartenden Symptome einer Überdosierung von Liraglutide sind. Es wurden Fälle schwerer Hypoglykämien berichtet. Alle Patienten erholten sich komplikationslos.
• -Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert. Der Patient muss bezüglich klinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel muss überwacht werden.
• +Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Der Patient muss bezüglich klinischer Anzeichen von Dehydrierung beobachtet werden und der Blutzuckerspiegel muss überwacht werden.
• -An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Liraglutide behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Patienten waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Patienten waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• +An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Liraglutide behandelt), 53.7 % waren männlich und 46.3 % weiblich. 797 Patienten waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Patienten waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• -Patienten, die zuvor entweder mit Diät und Bewegung oder OAD-Monotherapie in submaximaler Dosis behandelt wurden, zeigten bei einer 52-wöchigen Monotherapie mit Liraglutide 1.2 mg bzw. 1.8 mg eine stärkere Senkung des HbA1c-Werts als bei Monotherapie mit Glimepiride 8 mg (mittlere Differenz [95% CI] für 1.2 mg -0.33 [-0.53, -0.13] und für 1.8 mg -0.62 [-0.83, -0.42]).
• -Tabelle 1: Liraglutide klinische Phase 3a Studien in Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)
• - N Mitterer HbA1c (%) bei Baseline Mittlere Veränderung des HbA1c seit Baseline (%) Patienten (%), die HbA1c <7% erreichten Mittleres Gewicht bei Baseline (kg) Mittlere Veränderung des Gewichts seit Baseline (kg)
• +Patienten, die zuvor entweder mit Diät und Bewegung oder OAD-Monotherapie in submaximaler Dosis behandelt wurden, zeigten bei einer 52-wöchigen Monotherapie mit Liraglutide 1.2 mg bzw. 1.8 mg eine stärkere Senkung des HbA1c-Werts als bei Monotherapie mit Glimepiride 8 mg (mittlere Differenz [95 % CI] für 1.2 mg -0.33 [-0.53, -0.13] und für 1.8 mg -0.62 [-0.83, -0.42]).
• +Tabelle 2: Liraglutide klinische Phase 3a Studien in Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)
• + N Mitterer HbA1c (%) bei Baseline Mittlere Veränderung des HbA1c seit Baseline (%) Patienten (%), die HbA1c <7 % erreichten Mittleres Gewicht bei Baseline (kg) Mittlere Veränderung des Gewichts seit Baseline (kg)
• -In Patienten, bei denen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mit Victoza und Metformin erreicht wurde, resultierte die Zugabe von Insulin Detemir in einer verbesserten Wirksamkeit verglichen mit Victoza und Metformin alleine nach einer 26-wöchigen Behandlung (geschätzte Behandlungsdifferenz von -0.52% bezüglich HbA1c (Tabelle 2)).
• -Tabelle 2
• -Resultate einer 12 + 26-wöchigen Studie, bei der Insulin Detemir zu Liraglutide und Metformin hinzugegeben wurde in Patienten, die keine ausreichende Blutzuckerkontrolle (HbA1c <7.0%) nach einer 12-wöchigen Run-in-Phase mit Liraglutide erreichten.
• -Die Studie schloss anfänglich 988 Patienten in der Run-in-Phase ein. Die Patienten, die zuvor mit Metformin und Sulfonylharnstoff behandelt wurden, wurden angewiesen die Sulfonylharnstoffbehandlung abzubrechen, aber alle Patienten setzten ihre bisherige Metforminbehandlung fort. Nach der Run-in-Phase erreichten 498 Patienten (61% der Absolventen 988 Patienten) einen HbA1c Zielwert von <7% mit Liraglutide und Metformin und diese setzten daher die Behandlung in einem «nicht-randomisierten» Arm fort, während die übrigen 323 Patienten (39%) mit einem HbA1c ≥7% randomisiert wurden, um entweder die Therapie unverändert mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin als Kontrolle (n = 161) fortzusetzen oder eine zusätzliche Intensivierung mit Insulin Detemir als Zusatztherapie (n = 162) zu erhalten.
• +In Patienten, bei denen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mit Victoza und Metformin erreicht wurde, resultierte die Zugabe von Insulin Detemir in einer verbesserten Wirksamkeit verglichen mit Victoza und Metformin alleine nach einer 26-wöchigen Behandlung (geschätzte Behandlungsdifferenz von -0.52 % bezüglich HbA1c (Tabelle 3)).
• +Tabelle 3
• +Resultate einer 12 + 26-wöchigen Studie, bei der Insulin Detemir zu Liraglutide und Metformin hinzugegeben wurde in Patienten, die keine ausreichende Blutzuckerkontrolle (HbA1c <7.0 %) nach einer 12-wöchigen Run-in-Phase mit Liraglutide erreichten.
• +Die Studie schloss anfänglich 988 Patienten in der Run-in-Phase ein. Die Patienten, die zuvor mit Metformin und Sulfonylharnstoff behandelt wurden, wurden angewiesen die Sulfonylharnstoffbehandlung abzubrechen, aber alle Patienten setzten ihre bisherige Metforminbehandlung fort. Nach der Run-in-Phase erreichten 498 Patienten (61 % der Absolventen 988 Patienten) einen HbA1c Zielwert von <7 % mit Liraglutide und Metformin und diese setzten daher die Behandlung in einem «nicht-randomisierten» Arm fort, während die übrigen 323 Patienten (39 %) mit einem HbA1c ≥7 % randomisiert wurden, um entweder die Therapie unverändert mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin als Kontrolle (n = 161) fortzusetzen oder eine zusätzliche Intensivierung mit Insulin Detemir als Zusatztherapie (n = 162) zu erhalten.
• - Nicht-randomisierte kontinuierliche Therapie Randomisiert + Insulin Detemir Randomisierte Kontrollgruppe
• +Nicht-randomisierte kontinuierliche Therapie Randomisiert + Insulin Detemir Randomisierte Kontrollgruppe
• -Patienten, bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde
• +Patienten, bei denen ein HbA1c-Wert <7 % erreicht wurde
• -1 HbA1c <7%
• +1 HbA1c <7 %
• -Unter Liraglutide allein erreichte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten (1.8 mg p <0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) nach 52 Wochen einen HbA1c-Wert von ≤7%, als dies bei mit Glimepiride behandelten Patienten der Fall war.
• -Eine Kombinationstherapie mit Victoza und Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder SGLT2i ± Metformin führte nach 26 Wochen im Vergleich zur monotherapeutischen Anwendung dieser Arzneimittel bei einem statistisch signifikant höheren Anteil der Patienten zum Erreichen eines HbA1c ≤6.5% (p ≤0.0001).
• -Bei Patienten, die keine adäquate Blutzuckerkontrolle mit Victoza + Metformin erreichten, war der Anteil derer, die einen HbA1c Zielwerte von <7% und ≤6.5% erreichten, statistisch signifikant höher bei einer Behandlung mit Insulin Detemir + Liraglutide 1.8 mg + Metformin als bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg + Metformin, (p ≤0.0001/p = 0.0016).
• +Unter Liraglutide allein erreichte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten (1.8 mg p <0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) nach 52 Wochen einen HbA1c-Wert von ≤7 %, als dies bei mit Glimepiride behandelten Patienten der Fall war.
• +Eine Kombinationstherapie mit Victoza und Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder SGLT2i ± Metformin führte nach 26 Wochen im Vergleich zur monotherapeutischen Anwendung dieser Arzneimittel bei einem statistisch signifikant höheren Anteil der Patienten zum Erreichen eines HbA1c ≤6.5 % (p ≤0.0001).
• +Bei Patienten, die keine adäquate Blutzuckerkontrolle mit Victoza + Metformin erreichten, war der Anteil derer, die einen HbA1c Zielwerte von <7 % und ≤6.5 % erreichten, statistisch signifikant höher bei einer Behandlung mit Insulin Detemir + Liraglutide 1.8 mg + Metformin als bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg + Metformin, (p ≤0.0001/p = 0.0016).
• -Ungeachtet einer Therapie gemäss Behandlungsstandard in beiden Armen zeigten Patienten im Liraglutide-Arm im Vergleich zu Placebo bis einschliesslich Monat 36 eine überlegene glykämische Kontrolle (geschätzte Therapiedifferenz [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]) und bessere Reduktion des Körpergewichts (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]). Post hoc Cox-Regressionsanalysen weisen darauf hin, dass diese Unterschiede allein nicht für die Reduktion des kardiovaskulären Risikos verantwortlich waren. Die Notwendigkeit einer Initiierung der Insulinbehandlung wurde unter Liraglutide bei Patienten, die zu Studienbeginn Insulin-naiv waren, im Vergleich zu Placebo um 48% vermindert (HR 0.52 [0.48; 0.57]).
• +Ungeachtet einer Therapie gemäss Behandlungsstandard in beiden Armen zeigten Patienten im Liraglutide-Arm im Vergleich zu Placebo bis einschliesslich Monat 36 eine überlegene glykämische Kontrolle (geschätzte Therapiedifferenz [ETD] -0.40 % [-0.45; -0.34]) und bessere Reduktion des Körpergewichts (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]). Post hoc Cox-Regressionsanalysen weisen darauf hin, dass diese Unterschiede allein nicht für die Reduktion des kardiovaskulären Risikos verantwortlich waren. Die Notwendigkeit einer Initiierung der Insulinbehandlung wurde unter Liraglutide bei Patienten, die zu Studienbeginn Insulin-naiv waren, im Vergleich zu Placebo um 48 % vermindert (HR 0.52 [0.48; 0.57]).
• -In einer doppelblinden Studie mit Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Victoza 1.8 mg im Vergleich zu Placebo als Zusatz zu Metformin ± Insulin verglich, war Victoza der Behandlung mit Placebo hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1.06, [-1.65, -0.46]). Die Behandlungsdifferenz hinsichtlich des HbA1c betrug 1.3% nach einer unverblindeten Verlängerung von zusätzlich 26 Wochen und bestätigte die anhaltende glykämische Kontrolle von Victoza.
• -Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Victoza war vergleichbar mit dem, welches bei mit Victoza behandelten Erwachsenen beobachtet wurde. Basierend auf einer adäquaten glykämischen Kontrolle oder Verträglichkeit verblieben 30% der Probanden bei einer Dosis von 0.6 mg, 17 % steigerten die Dosis auf 1.2 mg und 53 % steigerten die Dosis auf 1.8 mg.
• +In einer doppelblinden Studie mit Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Victoza 1.8 mg im Vergleich zu Placebo als Zusatz zu Metformin ± Insulin verglich, war Victoza der Behandlung mit Placebo hinsichtlich der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1.06, [-1.65, -0.46]). Die Behandlungsdifferenz hinsichtlich des HbA1c betrug 1.3 % nach einer unverblindeten Verlängerung von zusätzlich 26 Wochen und bestätigte die anhaltende glykämische Kontrolle von Victoza.
• +Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Victoza war vergleichbar mit dem, welches bei mit Victoza behandelten Erwachsenen beobachtet wurde. Basierend auf einer adäquaten glykämischen Kontrolle oder Verträglichkeit verblieben 30 % der Probanden bei einer Dosis von 0.6 mg, 17 % steigerten die Dosis auf 1.2 mg und 53 % steigerten die Dosis auf 1.8 mg.
• -Entsprechend den potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten während der Behandlung mit Victoza gegen Liraglutide gerichtete Antikörper bilden. Im Durchschnitt bildeten 8.6% der Patienten Antikörper. Die Antikörperbildung ist nicht mit einer Minderung der Wirksamkeit von Victoza verbunden.
• +Entsprechend den potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten während der Behandlung mit Victoza gegen Liraglutide gerichtete Antikörper bilden. Im Durchschnitt bildeten 8.6 % der Patienten Antikörper. Die Antikörperbildung ist nicht mit einer Minderung der Wirksamkeit von Victoza verbunden.
• -In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutide 1.8 mg, zusätzlich zu Insulin und/oder oralen Antidiabetika (OAD) gegeben, bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung gegen Placebo verglichen wurde, war Liraglutide der Placebo-Behandlung hinsichtlich der Reduktion des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen (-1.05% vs. -0.38%, p <0.0001) überlegen. Das Risiko für hypoglykämische Episoden war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil von Liraglutide war im Allgemeinen vergleichbar mit demjenigen, das in anderen Studien mit Liraglutide beobachtet wurde.
• +In einer doppelblinden Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutide 1.8 mg, zusätzlich zu Insulin und/oder oralen Antidiabetika (OAD) gegeben, bei Patienten mit Typ 2 Diabetes und moderater Nierenfunktionsstörung gegen Placebo verglichen wurde, war Liraglutide der Placebo-Behandlung hinsichtlich der Reduktion des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen (-1.05 % vs. -0.38 %, p <0.0001) überlegen. Das Risiko für hypoglykämische Episoden war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil von Liraglutide war im Allgemeinen vergleichbar mit demjenigen, das in anderen Studien mit Liraglutide beobachtet wurde.
• -Liraglutide wird nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert; die Maximalkonzentration wird 8–12 Stunden nach der Gabe erreicht. Die geschätzte Maximalkonzentration von Liraglutide lag nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 0.6 mg bei 9.4 nmol/l. Nach Verabreichung von 1.8 mg Liraglutide erreichte die durchschnittliche Steady-state-Konzentration (AUCt/24) etwa 34 nmol/l. Mit zunehmendem Körpergewicht sinkt die Liraglutid-Exposition. In einer Studie an gesunden Probanden wurde eine Dosisproportionalität für AUCt und Cmax nachgewiesen im Dosisbereich 0.4–0.9 mg und in einer zweiten Studie für AUCt im Dosisbereich 1.2–1.8 mg. Der intraindividuelle Variationskoeffizient der Liraglutide-AUC belief sich nach Einzelgabe auf 11%. Die subkutane Verabreichung von Liraglutide kann am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Liraglutide nach subkutaner Verabreichung beträgt etwa 55%.
• +Liraglutide wird nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert; die Maximalkonzentration wird 8–12 Stunden nach der Gabe erreicht. Die geschätzte Maximalkonzentration von Liraglutide lag nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 0.6 mg bei 9.4 nmol/l. Nach Verabreichung von 1.8 mg Liraglutide erreichte die durchschnittliche Steady-state-Konzentration (AUCt/24) etwa 34 nmol/l. Mit zunehmendem Körpergewicht sinkt die Liraglutid-Exposition. In einer Studie an gesunden Probanden wurde eine Dosisproportionalität für AUCt und Cmax nachgewiesen im Dosisbereich 0.4–0.9 mg und in einer zweiten Studie für AUCt im Dosisbereich 1.2–1.8 mg. Der intraindividuelle Variationskoeffizient der Liraglutide-AUC belief sich nach Einzelgabe auf 11 %. Die subkutane Verabreichung von Liraglutide kann am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Liraglutide nach subkutaner Verabreichung beträgt etwa 55 %.
• -Liraglutide wird in grossem Umfang an Plasmaproteine gebunden (>98%).
• +Liraglutide wird in grossem Umfang an Plasmaproteine gebunden (>98 %).
• -Innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden lag im Plasma hauptsächlich intaktes Liraglutide vor. Es wurden zwei Nebenmetaboliten im Plasma nachgewiesen (≤9% und ≤5% der Gesamtradioaktivität im Plasma). Liraglutide wird in ähnlicher Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als Hauptweg für die Elimination verantwortlich ist.
• +Innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden lag im Plasma hauptsächlich intaktes Liraglutide vor. Es wurden zwei Nebenmetaboliten im Plasma nachgewiesen (≤9 % und ≤5 % der Gesamtradioaktivität im Plasma). Liraglutide wird in ähnlicher Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne dass ein bestimmtes Organ als Hauptweg für die Elimination verantwortlich ist.
• -Nach Verabreichung von [3H]-Liraglutide wurde kein intaktes Liraglutide in Urin oder Faeces nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der verabreichten Radioaktivität wurde in Form von Liraglutide-verwandten Metaboliten in Urin und Faeces ausgeschieden (6% bzw. 5%). Die Ausscheidung der Radioaktivität über Urin und Faeces fand hauptsächlich innerhalb der ersten 6–8 Tage statt und entsprach derjenigen der drei Nebenmetabolite.
• +Nach Verabreichung von [3H]-Liraglutide wurde kein intaktes Liraglutide in Urin oder Faeces nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der verabreichten Radioaktivität wurde in Form von Liraglutide-verwandten Metaboliten in Urin und Faeces ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die Ausscheidung der Radioaktivität über Urin und Faeces fand hauptsächlich innerhalb der ersten 6–8 Tage statt und entsprach derjenigen der drei Nebenmetabolite.
• -In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die totale Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23% vermindert.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die totale Exposition deutlich geringer (44%).
• +In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die totale Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23 % vermindert.
• +Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die totale Exposition deutlich geringer (44 %).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance ClCr 50–80 ml/min), mittelschwerer (ClCr 30–50 ml/min) und schwerer (ClCr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33%, 14%, 27% bzw. 26% vermindert.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance ClCr 50–80 ml/min), mittelschwerer (ClCr 30–50 ml/min) und schwerer (ClCr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.
• -Oktober 2023
• +März 2024