• +Als Monotherapie:
• +bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein keine ausreichende glykämische Kontrolle bewirken und Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation als ungeeignet angesehen wird.
• -Bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung sind die klinischen Erfahrungen begrenzt.
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit einem Risiko für die Entwicklung akuter Pankreatitis assoziiert. Über akute Pankreatitis wurde sowohl während klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Victoza abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Victoza nicht wieder aufgenommen werden. Es ist erhöhte Vorsicht geboten bei Patienten, welche in der Vergangenheit an einer Pankreatitis erkrankt sind.
• +Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit einem Risiko für die Entwicklung akuter Pankreatitis assoziiert. Über akute Pankreatitis wurde sowohl während klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Victoza abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Victoza nicht wieder aufgenommen werden. Es ist erhöhte Vorsicht geboten bei Patienten, welche in der Vergangenheit an einer Pankreatitis erkrankt sind. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Victoza (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Victoza ist mit einem mittleren Anstieg der Pankreasenzyme Lipase und Amylase von bis zu 38% bzw. 21% im Vergleich zur Baseline assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten der betroffenen Patienten ist diese Erhöhung der Pankreasenzyme nicht mit einer akuten Pankreatitis assoziiert, wenn keine weiteren Anzeichen und Symptome der Erkrankung vorliegen.
• +GLP-1 ist ein physiologischer Regulator von Appetit und Nahrungsaufnahme. GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) kommen in verschiedenen Hirnregionen vor, die an der Appetitregulation beteiligt sind. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Liraglutide nach peripherer Verabreichung in Hirnregionen aufgenommen wird, die an der Regulation des Appetits beteiligt sind, wie z.B. den Hypothalamus. Die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren in diesen Hirnarealen verstärkte die Sättigung, verringerte Hungersignale und induzierte letztlich eine Abnahme des Körpergewichts.
• -Im Rahmen von 5 zur Beurteilung der Wirkungen von Victoza auf die Blutzuckerkontrolle durchgeführten doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden 3'992 Patienten mit Typ 2 Diabetes randomisiert. Die Behandlung mit Victoza führte zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c, Nüchternplasmaglucose (NPG) und postprandialer Glucose (PPG) gegenüber Placebo.
• -An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Victoza behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Probanden waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Probanden waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• +Im Rahmen von 5 zur Beurteilung der Wirkungen von Victoza auf die Blutzuckerkontrolle durchgeführten doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden 3'992 Patienten mit Typ 2 Diabetes randomisiert. Die Behandlung mit Liraglutide führte zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c, Nüchternplasmaglucose (NPG) und postprandialer Glucose (PPG) gegenüber Placebo.
• +An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Liraglutide behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Probanden waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Probanden waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• -Tabelle 1: Ergebnisse aus zwei 26-wöchigen Studien mit Victoza in Kombination mit Metformin oder Glimepirid
• -Zusatztherapie zu Metformin 1.8 mg Victoza + Metformin3 1.2 mg Victoza + Metformin3 Placebo + Metformin3 Glimepirid2 + Metfomin3
• -N 242 240 121 242
• -HbA1c (%) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 8.4 8.3 8.4 8.4
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -1.00 -0.97 0.09 -0.98
• -Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde
• -Alle Patienten 42.4 35.3 10.8 36.3
• -Vorangegangene OAD-Monotherapie 66.3 52.8 22.5 56.0
• -Körpergewicht (kg) (Mittewert)
• -Ausgangswert 88.0 88.5 91.0 89.0
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -2.79 -2.58 -1.51 0.95
• +Monotherapie
• +Patienten, die zuvor entweder mit Diät und Bewegung oder OAD-Monotherapie in submaximaler Dosis behandelt wurden, zeigten bei einer 52-wöchigen Monotherapie mit Liraglutide 1.2 mg bzw. 1.8 mg eine stärkere Senkung des HbA1c-Werts als bei Monotherapie mit Glimepiride 8 mg (mittlere Differenz [95% CI] für 1.2 mg -0.33 [-0.53, -0.13] und für 1.8 mg -0.62 [-0.83, -0.42]).
• +Tabelle 1: Victoza in Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)
• + N Mitterer HbA1c (%) bei Baseline Mittlere Veränderung des HbA1c seit Baseline (%) Patienten (%), die HbA1c <7% erreichten Mittleres Gewicht bei Baseline (kg) Mittlere Veränderung des Gewichts seit Baseline (kg)
• +Monotherapie
• +Liraglutide 1.2 251 8.18 -0.84 42.806 58.38 92.1 -2.05
• +Liraglutide 1.8 246 8.19 -1.14 50.96 62.08 92.6 -2.45
• +Glimepiride1 248 8.23 -0.51 27.86 30.88 93.3 1.12
• +Add-on zu Metformin2
• +Liraglutide 1.2 240 8.3 -0.97 35.36 52.87 88.5 -2.58
• +Liraglutide 1.8 242 8.4 -1.00 42.46 66.37 88.0 -2.79
• +Placebo 121 8.4 0.09 10.86 22.57 91.0 -1.51
• +Glimepiride3 242 8.4 -0.98 36.36 56.07 89.0 0.95
• +Add-on zu Glimepiride3
• +Liraglutide 1.2 228 8.5 -1.08 34.56 57.47 80.0 0.32
• +Liraglutide 1.8 234 8.5 -1.13 41.66 55.97 83.0 -0.23
• +Placebo 114 8.4 0.23 7.56 11.87 81.9 -0.10
• +Rosiglitazone4 231 8.4 -0.44 21.96 36.17 80.6 2.11
• +Add-on zu Metformin2+Rosiglitazone5
• +Liraglutide 1.2 177 8.48 -1.48 57.56 95.3 -1.02
• +Liraglutide 1.8 178 8.56 -1.48 53.76 94.9 -2.02
• +Placebo 175 8.42 -0.54 28.16 98.5 0.60
• +Add-on zu Metformin2+Glimepiride3
• +Liraglutide 1.8 230 8.3 -1.33 53.16 85.8 -1.81
• +Placebo 114 8.3 -0.24 15.36 85.4 -0.42
• +Insulin Glargine9 232 8.1 -1.09 45.86 85.2 1.62
• - 
• -Zusatztherapie zu Glimepirid 1.8 mg Victoza + Glimepirid2 1.2 mg Victoza + Glimepirid2 Placebo + Glimepirid2 Rosiglitazon1 + Glimepirid2
• -N 234 228 114 231
• -HbA1c (%) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 8.5 8.5 8.4 8.4
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -1.13 -1.08 0.23 -0.44
• -Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde
• -Alle Patienten 41.6 34.5 7.5 21.9
• -Vorangegangene OAD-Monotherapie 55.9 57.4 11.8 36.1
• -Körpergewicht (kg) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 83.0 80.0 81.9 80.6
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -0.23 0.32 -0.10 2.11
• -
• -1 Rosiglitazon 4 mg/Tag;
• -2 Glimepirid 4 mg/Tag;
• -3 Metformin 2'000 mg/Tag
• -Tabelle 2: Ergebnisse aus zwei 26-wöchigen Studien mit Victoza in Kombination mit Metformin + Rosiglitazon oder Glimepirid + Metformin
• -Zusatztherapie zu Metformin + Rosiglitazon 1.8 mg Victoza + Metformin2 + Rosiglitazon3 1.2 mg Victoza + Metformin2 + Rosiglitazon3 Placebo + Metformin2 + Rosiglitazon3 k.A.
• -N 178 177 175
• -HbA1c (%) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 8.56 8.48 8.42
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -1.48 -1.48 -0.54
• -Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde
• -Alle Patienten 53.7 57.5 28.1
• -Körpergewicht (kg) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 94.9 95.3 98.5
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -2.02 -1.02 0.60
• -
• - 
• -Zusatztherapie zu Metformin + Glimepirid 1.8 mg Victoza + Metformin2 + Glimepirid4 k.A. Placebo + Metformin2 + Glimepirid4 Insulinglargin1 + Metformin2 + Glimepirid4
• -N 230 114 232
• -HbA1c (%) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 8.3 8.3 8.1
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -1.33 -0.24 -1.09
• -Patienten (%), bei denen ein HbA1c-Wert <7% erreicht wurde
• -Alle Patienten 53.1 15.3 45.8
• -Körpergewicht (kg) (Mittelwert)
• -Ausgangswert 85.8 85.4 85.2
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -1.81 -0.42 1.62
• -
• -1 Die Dosierung von Insulin Glargin erfolgte unverblindet und beruhte auf der folgenden Richtlinie zur Dosistitration. Die Dosierung von Insulin Glargin wurde vom Patienten nach Anweisung des Prüfarztes festgelegt.
• -
• +1 Glimepiride 8 mg/Tag;
• -3 Rosiglitazon 4 mg zweimal täglich;
• -4 Glimepirid 4 mg/Tag
• -Richtlinie zur Titration von Insulin Glargin
• -Selbst gemessene Nüchtern-Plasma-Glucose Erhöhung der Dosis von Insulin-Glargin (I.E.)
• +3 Glimepiride 4 mg/Tag;
• +4 Rosiglitazone 4 mg/Tag,
• +5 Rosiglitazone 4 mg zweimal pro Tag;
• +6 alle Patienten;
• +7 vorangegangene Behandlung mit OAD-Monotherapie;
• +8 Patienten, die vorab mit Diät behandelt wurden;
• +9 die Dosierung von Insulin Glargine erfolgte unverblindet und gemäss der Richtlinie zur Titration von Insulin Glargine. Die Dosistitration von Insulin Glargine wurde vom Patienten nach Anweisung des Prüfarztes durchgeführt:
• +Richtlinie zur Titration von Insulin Glargine
• +Selbst gemessene Nüchtern-Plasma-Glucose Erhöhung der Dosis von Insulin Glargine (I.E.)
• -In Patienten, bei denen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mit Victoza und Metformin erreicht wurde, resultierte die Zugabe von Insulin Detemir in einer verbesserten Wirksamkeit verglichen mit Victoza und Metformin alleine nach einer 26-wöchigen Behandlung (geschätzte Behandlungsdifferenz von -0.52% bezüglich HbA1c (Tabelle 3)).
• -Tabelle 3
• +In Patienten, bei denen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle mit Victoza und Metformin erreicht wurde, resultierte die Zugabe von Insulin Detemir in einer verbesserten Wirksamkeit verglichen mit Victoza und Metformin alleine nach einer 26-wöchigen Behandlung (geschätzte Behandlungsdifferenz von -0.52% bezüglich HbA1c (Tabelle 2)).
• +Tabelle 2
• -Insulin Detemir als Zusatztherapie
• +Insulin Detemir als Zusatztherapie
• - Nicht-randomisierte kontinuierliche Therapie Randomisiert + Insulin Detemir Randomisierte Kontrollgruppe
• +Nicht-randomisierte kontinuierliche Therapie Randomisiert + Insulin Detemir Randomisierte Kontrollgruppe
• -2 (Bei Eintritt in die Run-in-Phase wurden alle Patienten von Metformin + Sulfonylharnstoff + Liraglutide 1.8 mg umgestellt oder erhielten Liraglutide 1.8 mg als Zusatztherapie zu Metformin für 12 Wochen. Bei beiden Szenarien blieb die Metforminbehandlung unverändert ≥1'500 mg/Tag).
• +2 (Bei Eintritt in die Run-in-Phase wurden alle Patienten von Metformin + Sulfonylharnstoff + Liraglutide 1.8 mg umgestellt oder erhielten Liraglutide 1.8 mg als Zusatztherapie zu Metformin für 12 Wochen. Bei beiden Szenarien blieb die Metforminbehandlung unverändert ≥1'500 mg/Tag.)
• -Anteil der Patienten, bei denen eine HbA1c-Senkung erreicht wurde
• +Anteil der Patienten, bei denen eine adäquate HbA1c-Senkung erreicht wurde
• +Unter Liraglutide allein erreichte ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten (1.8 mg p <0.0001, 1.2 mg p = 0.0007) nach 52 Wochen einen HbA1c-Wert von ≤7%, als dies bei mit Glimepiride behandelten Patienten der Fall war.
• +
• -Die Behandlung mit Victoza als Monotherapie oder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika bewirkte eine Senkung der Nüchternplasmaglucose um 0.72–2.42 mmol/l (13–43.5 mg/dl) bereits innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen.
• +Die Behandlung mit Victoza als Monotherapie und in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika bewirkte eine Senkung der Nüchternplasmaglucose um 0.72–2.42 mmol/l (13–43.5 mg/dl) bereits innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen.
• -Victoza in Kombination mit Metformin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion war über die Dauer der Studien mit einer nachhaltigen Gewichtsabnahme von 1.0 bis 2.8 kg verbunden.
• +Victoza alleine und in Kombination mit Metformin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion war über die Dauer der Studien mit einer nachhaltigen Gewichtsabnahme von 1.0 bis 2.8 kg verbunden.
• -Die Post-hoc-Analyse schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen mittel- und langfristigen Phase-II- und Phase-III-Studien (mit einer Dauer von 26 bis zu 100 Wochen), die 5'607 Patienten (3'651 erhielten Liraglutide) einschlossen, hat keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Inzidenzrate von 0.75 (95%-CI 0.35; 1.63) für den kombinierten Endpunkt für Liraglutide versus alle Vergleichsmedikamente (Metformin, Glimepirid, Rosiglitazon, Insulin Glargin, Placebo)) aufgezeigt. Herz-Kreislaufpatienten mit hohem Risiko wurden aus diesem Studien ausgeschlossen und die Inzidenzraten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in den Studien waren niedrig (6.02 pro 1'000 Patientenjahre bei mit Liraglutide behandelten Patienten und 10.45 bei allen mit Vergleichsmedikamenten behandelten Patienten), was keine fundierten Schlüsse zulässt.
• +Die Post-hoc-Analyse schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen mittel- und langfristigen Phase-II- und Phase-III-Studien (mit einer Dauer von 26 bis zu 100 Wochen), die 5'607 Patienten (3'651 erhielten Liraglutide) einschlossen, hat keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Inzidenzrate von 0.75 (95%-CI 0.35; 1.63) für den kombinierten Endpunkt für Liraglutide versus alle Vergleichsmedikamente (Metformin, Glimepiride, Rosiglitazone, Insulin Glargine, Placebo)) aufgezeigt. Herz-Kreislaufpatienten mit hohem Risiko wurden aus diesem Studien ausgeschlossen und die Inzidenzraten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in den Studien waren niedrig (6.02 pro 1'000 Patientenjahre bei mit Liraglutide behandelten Patienten und 10.45 bei allen mit Vergleichsmedikamenten behandelten Patienten), was keine fundierten Schlüsse zulässt.
• -Liraglutide wird nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert; die Maximalkonzentration wird 8–12 Stunden nach der Gabe erreicht. Die geschätzte Maximalkonzentration von Liraglutide lag nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 0.6 mg bei 9.4 nmol/l. Nach Verabreichung von 1.8 mg Liraglutide erreichte die durchschnittliche Steady-state-Konzentration (AUCτ/24) etwa 34 nmol/l. In einer Studie an gesunden Probanden wurde eine Dosisproportionalität für AUCt und Cmax nachgewiesen im Dosisbereich 0.4–0.9 mg und in einer zweiten Studie für AUCt im Dosisbereich 1.2–1.8 mg. Der intraindividuelle Variationskoeffizient der Liraglutide-AUC belief sich nach Einzelgabe auf 11%. Die subkutane Verabreichung von Liraglutide kann am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.
• +Liraglutide wird nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert; die Maximalkonzentration wird 8–12 Stunden nach der Gabe erreicht. Die geschätzte Maximalkonzentration von Liraglutide lag nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 0.6 mg bei 9.4 nmol/l. Nach Verabreichung von 1.8 mg Liraglutide erreichte die durchschnittliche Steady-state-Konzentration (AUCt/24) etwa 34 nmol/l. In einer Studie an gesunden Probanden wurde eine Dosisproportionalität für AUCt und Cmax nachgewiesen im Dosisbereich 0.4–0.9 mg und in einer zweiten Studie für AUCt im Dosisbereich 1.2–1.8 mg. Der intraindividuelle Variationskoeffizient der Liraglutide-AUC belief sich nach Einzelgabe auf 11%. Die subkutane Verabreichung von Liraglutide kann am Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.
• -In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23% vermindert.
• -Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die Exposition deutlich geringer (44%).
• +In einer Einzeldosis-Studie wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die totale Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23% vermindert.
• +Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score >9) war die totale Exposition deutlich geringer (44%).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance ClCr 50–80 ml/min), mittelschwerer (ClCr 30–50 ml/min) und schwerer (ClCr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33%, 14%, 27% bzw. 28% vermindert.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz war die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Creatinin-Clearance ClCr 50–80 ml/min), mittelschwerer (ClCr 30–50 ml/min) und schwerer (ClCr <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33%, 14%, 27% bzw. 26% vermindert.
• -Novo Nordisk Pharma AG, CH-8700 Küsnacht/ZH.
• +Novo Nordisk Pharma AG, Zürich.
• -November 2015.
• +Juli 2017.