• -Victoza wird zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen angewendet, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen:
• -Als Monotherapie:
• -bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein keine ausreichende glykämische Kontrolle bewirken und Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation als ungeeignet angesehen wird.
• -In Kombination mit:
• -·Metformin oder einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz maximaler verträglicher Dosis bei Monotherapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoff.
• -In Kombination mit:
• -·Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Thiazolidindion bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Therapie mit 2 oralen Antidiabetika.
• -Victoza kann als Kombinationstherapie mit Basalinsulin und Metformin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus eingesetzt werden.
• +Victoza wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet:
• +·Als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin.
• +·In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• +(siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen von Victoza mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln).
• +Victoza ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Victoza kann zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Sulfonylharnstoff angewendet werden. Wird Victoza zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte eine Dosisreduktion vom Sulfonylharnstoff erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.
• +Victoza kann zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder Metformin und einem Sulfonylharnstoff angewendet werden. Wird Victoza zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff gegeben, sollte eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.
• -Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥75 Jahre sind die klinischen Erfahrungen begrenzt.
• +Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60–90 ml/min bzw. 30–59 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich solcher im Endstadium, kann zur Zeit nicht empfohlen werden.
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium liegen keine klinischen Erfahrungen vor und die Anwendung von Victoza bei diesen Patienten kann nicht empfohlen werden.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Liraglutide sollte somit mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III–IV, weshalb die Anwendung von Liraglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• -Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall Verbunden ist.
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde mit einem Risiko für die Entwicklung akuter Pankreatitis assoziiert. Über akute Pankreatitis wurde sowohl während klinischen Studien als auch nach der Marktzulassung berichtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Victoza abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Victoza nicht wieder aufgenommen werden. Es ist erhöhte Vorsicht geboten bei Patienten, welche in der Vergangenheit an einer Pankreatitis erkrankt sind. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Victoza (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse einschliesslich erhöhter Calcitonin-Konzentrationen im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien wurde, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und Liraglutide sollte somit mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, welche mit Victoza behandelt werden, sollten auf das Risiko von Dehydrierung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmassnahmen treffen, um eine Austrocknung zu vermeiden. Dies gilt ganz speziell für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• +Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA) Stadiums IV, weshalb die Anwendung von Liraglutide bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• +Bei Patienten mit entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischer Gastroparese liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Anwendung von Victoza wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da sie mit vorübergehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden ist.
• +Akute Pankreatitis wurde bei der Anwendung von GLP-1 Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Liraglutide abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte eine Therapie mit Liraglutide nicht wieder aufgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Victoza (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse wie Struma wurde insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung in klinischen Studien berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Victoza sollte somit bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, welche mit Victoza behandelt werden, sollten auf das Risiko von Dehydrierung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmassnahmen treffen, um eine Austrocknung zu vermeiden. Dies gilt ganz speziell für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Es wurden keine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktionen zwischen Liraglutide und Insulin Detemir beobachtet, wenn man eine Einzeldosis von 0.5 E/kg Insulin Detemir mit Liraglutide 1.8 mg als Steady State in Patienten mit Typ 2 Diabetes verabreicht hat.
• +Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Liraglutide und Insulin Detemir beobachtet, wenn man eine Einzeldosis von 0.5 E/kg Insulin Detemir mit Liraglutide 1.8 mg als Steady State in Patienten mit Typ 2 Diabetes verabreicht hat.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Phase-3-Langzeitstudien berichtet wurden, nach MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten werden dabei nach folgenden Konventionen angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien und in der LEADER Studie berichtet wurden, nach MedDRA aufgeführt. Die Häufigkeiten werden dabei nach folgenden Konventionen angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Einige Fälle (<0.2%) akuter Pankreatitis sind während Phase-3 Langzeitstudien mit Victoza berichtet worden. Pankreatitis wurde auch nach Markeinführung berichtet.
• +Einige Fälle akuter Pankreatitis (<0.2%) sind während kontrollierter Phase-3 Langzeitstudien mit Victoza berichtet worden. Pankreatitis wurde auch nach Markeinführung berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit akuter Pankreatitis, die durch Adjudikation bestätigt wurde, bei 0.4% für Liraglutide und bei 0.5% für Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Hinzugabe von Insulin Detemir zu Victoza 1.8 mg und Metformin wurden keine schweren Hypoglykämien beobachtet. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämien lag bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg, Metformin und Insulin Detemir bei 0.228 Fällen pro Patientenjahr. In den Vergleichsgruppen, die beide mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin behandelt wurden, lag die Rate der leichten Hypoglykämien in der randomisierten Gruppe bei 0.034 und in der nicht-randomisierten Gruppe bei 0.115 Fällen pro Patientenjahr.
• +Bei Hinzugabe von Insulin Detemir zu Victoza 1.8 mg und Metformin wurden keine schweren Hypoglykämien beobachtet. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämien lag bei einer Behandlung mit Liraglutide 1.8 mg, Metformin und Insulin Detemir bei 0.228 Fällen pro Patientenjahr. In den Vergleichsgruppen, die beide mit Liraglutide 1.8 mg und Metformin behandelt wurden, lag die Rate der leichten Hypoglykämien in der randomisierten Gruppe bei 0.034 und in der nicht-randomisierten Gruppe bei 0.115 Fällen pro Patientenjahr. In der LEADER Studie wurden schwere hypoglykämische Episoden unter Liraglutide seltener berichtet als unter Placebo (1.0 vs. 1.5 Ereignisse pro 100 Patientenjahre; geschätztes Ratenverhältnis 0.69 [0.51 bis 0.93]) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• +In klinischen Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza wurden einige Fälle von Cholelithiasis (0.4%) und Cholezystitis (0.1%) berichtet. In der LEADER Studie lag die Häufigkeit von Cholelithiasis und Cholezystitis bei 1.5% und 1.1% mit Liraglutide und 1.1% und 0.7% mit Placebo (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -ATC-Code: A10BX04
• +ATC-Code: A10BJ02
• +GLP-1-Rezeptoren kommen auch an spezifischen Stellen im Herz, im Gefässsystem, im Immunsystem und in den Nieren vor. Humane und tierexperimentelle Studien haben aufgezeigt, dass eine Aktivierung dieser Rezeptoren mit Liraglutide kardiovaskuläre und mikrovaskuläre Wirkungen haben kann, einschliesslich einer Entzündungsminderung. In tierexperimentellen Studien hemmte Liraglutide die Entwicklung der Atherosklerose. Im Zielgewebe (Aorta) konnten keine GLP-1R festgestellt werden. Aus diesem Grund ist von einer indirekten Wirkung von Liraglutide auszugehen.
• -Im Rahmen von 5 zur Beurteilung der Wirkungen von Victoza auf die Blutzuckerkontrolle durchgeführten doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden 3'992 Patienten mit Typ 2 Diabetes randomisiert. Die Behandlung mit Liraglutide führte zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c, Nüchternplasmaglucose (NPG) und postprandialer Glucose (PPG) gegenüber Placebo.
• -An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Liraglutide behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Probanden waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Probanden waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• +Im Rahmen von 5 zur Beurteilung der Wirkungen von Victoza auf die Blutzuckerkontrolle durchgeführten doppelblinden, kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurden 3'992 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus randomisiert. Die Behandlung mit Liraglutide führte zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c, der Nüchternplasmaglucose (NPG) und der postprandialen Glucose (PPG) gegenüber Placebo.
• +An diesen Studien nahmen 3'978 exponierte Probanden teil (davon wurden 2'501 mit Liraglutide behandelt), 53.7% waren männlich und 46.3% weiblich. 797 Patienten waren ≥65 Jahre alt (davon wurden 508 mit Victoza behandelt); 113 Patienten waren ≥75 Jahre alt (davon wurden 66 mit Victoza behandelt).
• +Ausserdem wurde eine grosse Studie zu kardiovaskulären Endpunkten (LEADER Studie) mit Liraglutide bei 9'340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko durchgeführt.
• +
• -Tabelle 1: Victoza in Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)
• +Tabelle 1: Liraglutide klinische Phase 3a Studien in Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)
• -5 Rosiglitazone 4 mg zweimal pro Tag;
• +5 Rosiglitazone 4 mg zweimal pro Tag
• -8 Patienten, die vorab mit Diät behandelt wurden;
• +8Patienten, die vorab mit Diät behandelt wurden
• -Die Post-hoc-Analyse schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen mittel- und langfristigen Phase-II- und Phase-III-Studien (mit einer Dauer von 26 bis zu 100 Wochen), die 5'607 Patienten (3'651 erhielten Liraglutide) einschlossen, hat keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Inzidenzrate von 0.75 (95%-CI 0.35; 1.63) für den kombinierten Endpunkt für Liraglutide versus alle Vergleichsmedikamente (Metformin, Glimepiride, Rosiglitazone, Insulin Glargine, Placebo)) aufgezeigt. Herz-Kreislaufpatienten mit hohem Risiko wurden aus diesem Studien ausgeschlossen und die Inzidenzraten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in den Studien waren niedrig (6.02 pro 1'000 Patientenjahre bei mit Liraglutide behandelten Patienten und 10.45 bei allen mit Vergleichsmedikamenten behandelten Patienten), was keine fundierten Schlüsse zulässt.
• +Die LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) Studie ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde klinische Studie, in welcher 9'340 Patienten mit Liraglutide (4'668) oder Placebo (4'672) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie zur Senkung des Blutzuckers und kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren behandelt wurden. Die antihyperglykämische Behandlung und weitere kardiovaskuläre Begleitmedikationen konnten während der gesamten Studie gemäss Behandlungsstandard angepasst werden. Ausgeschlossen davon war der Einsatz alternativer Inkretin-basierter Therapien. Eingeschlossen wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die 50 Jahre oder älter waren und eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung aufwiesen sowie Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankung, wenn diese 60 Jahre oder älter waren und mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen. Patienten mit einem akuten koronaren oder zerebrovaskulären Ereignis in den letzten 14 Tagen waren von der Studie ausgeschlossen. Die Beobachtungsdauer betrug mindestens 3.5 Jahre (maximal 5 Jahre). Die Studienpopulation umfasste Patienten mit leichter (n=3'907), moderater (n=1'934) oder schwerer (n=224) Nierenfunktionsstörung. Das mittlere Alter betrug 64 Jahre (4'329 Patienten ≥65 Jahren, 836 Patienten ≥75 Jahre), der mittlere BMI 32.5 kg/m² und die mittlere Dauer des Diabetes 12.8 Jahre.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts (3-Punkt MACE) bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall. Liraglutide reduzierte im Vergleich zu Placebo das Risiko für das Auftreten des MACE signifikant (Abbildung 1). Diese Risikoreduktion war konsistent für alle Komponenten des Primärendpunkts (Abbildung 2). Liraglutide verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten eines erweiterten MACE, welcher zusätzlich Fälle einer koronaren Revaskularisation, einer Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz einschloss.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum ersten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis (MACE) – FAS-Population
• +(image)
• +Abbildung 2: Forest Plot der Analysen einzelner Arten kardiovaskulärer Ereignisse – FAS-Population
• +(image)
• +Ungeachtet einer Therapie gemäss Behandlungsstandard in beiden Armen zeigten Patienten im Liraglutide-Arm im Vergleich zu Placebo bis einschliesslich Monat 36 eine überlegene glykämische Kontrolle (geschätzte Therapiedifferenz [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]) und bessere Reduktion des Körpergewichts (ETD -2.26 [-2.54; -1.99]). Post hoc Cox-Regressionsanalysen weisen darauf hin, dass diese Unterschiede allein nicht für die Reduktion des kardiovaskulären Risikos verantwortlich waren. Die Notwendigkeit einer Initiierung der Insulinbehandlung wurde unter Liraglutide bei Patienten, die zu Studienbeginn Insulin-naiv waren, im Vergleich zu Placebo um 48% vermindert (HR 0.52 [0.48; 0.57]).
• +Blutdruck und Herzfrequenz
• +Im Verlauf der Phase-3a-Studien verminderte Liraglutide den systolischen Blutdruck ab der Baseline im Durchschnitt um 2,3 bis 6,7 mmHg, gegenüber dem Vergleichsprodukt betrug die Verminderung 1,9 bis 4,5 mmHg. In der LEADER Studie wurde nach 36 Monaten der systolische Blutdruck mit Liraglutide im Vergleich zu Placebo reduziert (-1.4 mmHg vs. -0.2 mmHg; ETD: -1.29 mmHg [-1.92; -0.48]), während der diastolische Blutdruck unter Liraglutide im Vergleich zu Placebo weniger stark vermindert wurde (-0.8 mmHg vs. -1.4 mmHg, ETD: 0.59 [0.19; 0.99]). Ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz im Vergleich zur Baseline von 2 bis 3 Schlägen pro Minute wurde mit Liraglutide in langfristigen klinischen Studien, einschliesslich LEADER, beobachtet. In der LEADER Studie wurde keine langfristige Auswirkung der erhöhten Herzfrequenz auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet.
• +Mikrovaskuläre Beurteilung
• +In der LEADER Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73, 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67, 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87, 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• +Die geschätzte Therapiedifferenz für die Veränderung der Albumin/Kreatinin-Ausscheidung mit dem Urin von der Baseline bis Monat 36 betrug 0.81 [0.76, 0.86].
• -Victoza bewirkte in klinischen Langzeitstudien innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen eine Senkung des systolischen Blutdrucks um durchschnittlich 2.3–6.7 mmHg. Verglichen mit dem aktiven Vergleichspräparat betrug diese Senkung 1.9 bis 4.5 mmHg.
• -Juli 2017.
• +April 2018.