• -Wirkstoff: Fluvastatinum ut fluvastatinum natricum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• +Wirkstoffe: Fluvastatinum ut Fluvastatinum natricum.
• +Hilfsstoffe: Retardtabletten: Excip. pro compr. obducto
• -Erwachsene
• +Erwachsene:
• -Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche:
• -Andere Indikationen
• +Andere Indikationen:
• -Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/d oder 40 mg/d oder 80 mg/d (1 Retardtablette Fluvastatin Sandoz Retard für 80 mg/d). Für die Dosis 20 mg/d resp. 40 mg/d muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg resp. 40 mg ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»). Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg oder 40 mg oder 80 mg. 1 Retardtablette Fluvastatin Sandoz Retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 40 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden. Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
• -Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangsdosis von 20 mg/d verabreicht. Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/d, 40 mg/d oder 80 mg/d (1 Fluvastatin Sandoz Retardtablette). Für die Dosis 20 mg/d resp. 40 mg/d muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg resp. 40 mg ausgewichen werden (vgl. auch «Sonstige Hinweise»).
• +Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden. In klinischen Studien wurde eine Anfangstagesdosis von 20 mg verabreicht. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg, 40 mg oder 80 mg. 1 Retardtablette Fluvastatin Sandoz Retard entspricht der 80 mg Tagesdosis. Für die 20 mg oder 40 mg Tagesdosis soll auf ein entsprechendes Präparat ausgewichen werden.
• -In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin Sandoz Retard sowohl bei Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.
• +In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin sowohl bei Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.
• -In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Fluvastatin Sandoz Retard berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse oder Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.
• +In der Post-marketing Phase wurde von tödlichen und nicht-tödlichen Fällen von Leberversagen während der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Fluvastatin Sandoz Retard, berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, mögliche Anzeichen und Symptome von Leberversagen (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Gelbsucht, beeinträchtigte Hirnfunktion, leichte Blutergüsse oder Blutungen), sofort zu melden. Ein Behandlungsabbruch ist in Betracht zu ziehen.
• -Messung des Kreatinkinase-Spiegels
• +Messung des Kreatinkinase-Spiegels:
• -Vor der Behandlung
• +Vor der Behandlung:
• -·beeinträchtigte Nierenfunktion,
• +·Beeinträchtigte Nierenfunktion,
• -·persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
• +·Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen,
• -·grosse operative Eingriffe,
• -·schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
• -·unkontrollierte Epilepsie,
• -·bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
• +·Grosse operative Eingriffe,
• +·Schwerwiegende metabolische, endokrine oder elektrolytische Störungen,
• +·Unkontrollierte Epilepsie,
• +·Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
• -Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP3A4-Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.
• +Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP 3A4-Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.
• -Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin Sandoz Retard erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure): Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Fluvastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. Da ein erhöhtes Risiko für Myopathie beobachtet wurde bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase Hemmer zusammen mit einer dieser Substanzen erhielten, sollten diese Kombinationen mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Sandoz Retard (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Resultate einer anderen Studie, bei der Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) an nierentransplantierten Patienten bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung verabreicht wurde, zeigten, dass die AUC und Cmax von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten bei gesunden Probanden um das 2-fache erhöht war. Daher sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herz-Kreislauf-Medikamente
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, Clopidogrel, Digoxin oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.
• +Herz-Kreislauf-Medikamente: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, Clopidogrel, Digoxin oder Amlodipin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.
• -Ciclosporin: Fluvastatin Sandoz Retard Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin»).
• -Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und -schwäche und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.
• +Ciclosporin: Fluvastatin Kapseln (40 mg Fluvastatin) und Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin) hatten bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (s. auch «Auswirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluvastatin».
• +Colchicin: Es gibt keine Daten zur pharmakokinetischen Interaktion zwischen Fluvastatin und Colchicin. Es wurde jedoch über Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerzen und –schwäche und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colchicin berichtet.
• -Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der glykämischen Kontrolle.
• -Bei Patienten (n= 32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t1/2 von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• +Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der glykämischen Kontrolle
• +Bei Patienten (n=32), welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus Glibenclamid erhielten, stieg die Cmax, AUC und die t1/2 von Glibenclamid bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin (2× täglich 40 mg während 14 Tagen) um ca. 50%, 69% resp. 121%. Glibenclamide (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44% resp. 51%. In dieser Studie zeigten sich keine Veränderungen im Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid und Fluvastatin sollten jedoch kontinuierlich überwacht werden, wenn die Fluvastatindosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.
• -Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhö.
• +Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Ãœbelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.
• -Leber und Galle (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Leber und Galle (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Rash,Urtikaria.
• +Selten: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie Rash, Urtikaria.
• -Muskelskelettsystem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Muskelskelettsystem (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laborwerte
• -HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3-1,0%).
• +Laborwerte:
• +HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0.3–1.0%).
• -In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Sandoz Retard (80 mg Retardtabletten), während 2 Wochen, gut toleriert.
• -Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Ãœberdosierung gemacht werden. Sollte eine Ãœberdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen.
• -Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.
• +In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterinämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Fluvastatin Retardtabletten (80 mg Fluvastatin), während 2 Wochen, gut toleriert.
• +Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Ãœberdosierung gemacht werden. Sollte eine Ãœberdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen. Leberfunktionstests und Serumkreatinkinase-Werte sollten überwacht werden.
• -Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA.
• +Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure - einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört - aus HMG-CoA.
• -In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Sandoz Retard (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Sandoz Retard (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• +In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
• -Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) 84,8 39,0 19,7 9,1
• -Fluvastatin Sandoz Retard (80 mg, 1×/d) 95,9 73,5 58,0 40,2
• +Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d) 84.8 39.0 19.7 9.1
• +Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d) 95.9 73.5 58.0 40.2
• -In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Sandoz Retard total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• +In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (s. Tabelle 2).
• -Von den 857 randomisierten Fluvastatin Sandoz Retard Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Sandoz Retard bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• +Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) und definierten Ausgangswerten von ≥200 mg/dl, eine mittlere Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (z.B. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (s. Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
• -In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35-75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115-190 mg/dl bzw. 3,0-4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.
• +In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35-75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115-190 mg/dl bzw. 3.0-4.9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2.5 Jahren ausgewertet.
• -In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18-80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5-7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).
• +In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18-80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3.5–7.0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0.045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p = 0.958).
• -·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l),
• -·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus),
• -·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• -Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m2.
• -Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l oder 3,4 mmol/l betrugen.
• +·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4.9 mmol/l),
• +·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4.1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus),
• +·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4.1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl.
• +Die Hauptausschlusskriterien waren Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1.5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m2.
• +Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3.2 mmol/l oder 3.4 mmol/l betrugen.
• -Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n= 29 Monat 24 (mmol/l) n= 27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n= 27
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5,8 (1,4) 4,2 (1,5) -27,0% (-34,7%, -19,4%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,4) 5,9 (1,5) -21,1% ( -26,8%, -15,4%)
• -HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1,4 (0,3) 1,4 (0,4) 1,3% (-8,0%, 10,7%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,8 (0,4-2,5) 0,7 (0,4-2,8) - 7,0% (-22,1%, 8,0%)
• +Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben) Baseline (mmol/l) n=29 Monat 24 (mmol/l) n=27 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n=27
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 5.8 (1.4) 4.2 (1.5) -27.0% (-34.7%, -19.4%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.4) 5.9 (1.5) -21.1% (-26.8%, -15.4%)
• +HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.4 (0.3) 1.4 (0.4) 1.3% (-8.0%, 10.7%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.8 (0.4-2.5) 0.7 (0.4-2.8) -7.0% (-22.1%, 8.0%)
• -Studie 2301 (präpubertär, pubertär und postpubertär) Baseline (mmol/l) n= 84 Monat 24 (mmol/l) n= 84 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n= 84
• -LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6,0 (1,27) 4,1 (1,14) -30,5% ( -34,8%, -26,2%)
• -Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7,7 (1,33) 5,8 (1,16) -23,6% ( -27,2%, -19,9%)
• -HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1,2 (0,23) 1,3 (0,23) 5,0% ( 1,6%, 8,5%)
• -Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0,93 (0,5-3,0) 0,84 (0,4-2,4) -5,2% ( -13,2%, 2,7%)
• +Studie 2301 (präpubertär, pubertär und postpubertär) Baseline (mmol/l) n=84 Monat 24 (mmol/l) n=84 Mittlere prozentuale (%) Veränderung seit Studienbeginn (baseline) (95% KI) n=84
• +LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 6.0 (1.27) 4.1 (1.14) -30.5% (-34.8%, -26.2%)
• +Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)] 7.7 (1.33) 5.8 (1.16) -23.6% (-27.2%, -19.9%)
• +HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)] 1.2 (0.23) 1.3 (0.23) 5.0% (1.6%, 8.5%)
• +Triglyzeride [Median (Varianzbereich)] 0.93 (0.5-3.0) 0.84 (0.4-2.4) -5.2% (-13.2%, 2.7%)
• -Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Sandoz Retard, Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Sandoz Retard ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• +Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
• -AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Sandoz Retard im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Sandoz Retard (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• +AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
• -Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.
• +Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1.8 ± 0.8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2.3±0.9 Stunden.
• -Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte – ähnlich wie bei Ratten – einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• +Eine an Mäusen mit 0.3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte — ähnlich wie bei Ratten — einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0.2-, 10- bzw. 21-fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.
• -Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential.
• +Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0.6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential.
• -In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin – Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese – der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• +In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, zusätzlich verabreicht bzw. nicht verabreicht. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin — Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese — der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.
• -Für die Dosis 20 mg bzw. 40 mg pro Tag muss auf ein entsprechendes nicht retardiertes Fluvastatin Präparat zu 20 mg bzw. 40 mg ausgewichen werden.
• -Fluvastatin Sandoz Retard soll nicht über 30 °C gelagert werden.
• +Fluvastatin Sandoz Retard, Retardtabletten sollen nicht über 30 °C gelagert werden.
• -Mai 2016.
• +April 2018.