• -Wirkstoffe: Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilfumarat).
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).
• -
• +Wirkstoffe
• +Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (als Tenofovirdisoproxilfumarat).
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E572), mikrokristalline Cellulose (E460), Natriumdodecylsulfat (E487).
• +Tablettenfilm: Eisen(II,III)-oxid (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Macrogol 3350 (E1521), Polyvinylalkohol (E1203), Talkum (E553b), Titandioxid (E171).
• +Eine Filmtablette Atripla enthält 11,2 mg Natrium.
• +
• +
• -Atripla sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
• -Atripla soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Um die Verträglichkeit von Efavirenz in Bezug auf nervensystem-bedingte unerwünschte Wirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Atripla wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• -Ältere Patienten
• -Da nicht genügend ältere Patienten in klinischen Studien zu den Wirkstoffen von Atripla untersucht wurden, konnte nicht bestimmt werden, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Angesichts der höheren Inzidenz von Leber- und Nierenfunktionsstörungen bei älteren Patienten sollte Atripla bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
• -Dosisanpassung
• +Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• +Wenn die Behandlung mit Atripla abgesetzt wird, ist sowohl die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe «Pharmakokinetik») als auch die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin zu berücksichtigen. Aufgrund der interindividuellen Variabilität bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie wie auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.
• +Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Atripla wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Da nicht genügend ältere Patienten in klinischen Studien zu den Wirkstoffen von Atripla untersucht wurden, konnte nicht bestimmt werden, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Angesichts der höheren Inzidenz von Leber- und Nierenfunktionsstörungen bei älteren Patienten sollte Atripla bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Atripla wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• +Verspätete Dosisgabe
• -Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Wenn die Behandlung mit Atripla abgesetzt wird, ist sowohl die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe «Pharmakokinetik») als auch die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin zu berücksichtigen. Aufgrund der interindividuellen Variabilität bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie wie auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.
• +Art der Anwendung
• +Atripla sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
• +Atripla soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Um die Verträglichkeit von Efavirenz in Bezug auf nervensystem-bedingte unerwünschte Wirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Elbasvir/Grazoprevir ist aufgrund der zu erwartenden signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir kontraindiziert. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von CYP3A4 oder P-gp durch Efavirenz und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Elbasvir/Grazoprevir ist aufgrund der zu erwartenden signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir kontraindiziert. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von CYP3A4 oder P-gp durch Efavirenz und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe «Interaktionen»).
• -·Methadon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +·Methadon (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Ãœberwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Ãœberwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Atripla erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Atripla eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Atripla abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Atripla erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Atripla erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Atripla eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Atripla abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Atripla erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Atripla abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Ãœberwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +Hilfsstoffe
• +Atripla enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Atripla ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann (s. «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
• +Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Atripla mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).
• -Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Atazanavir/Ritonavir/ Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔* (↓ 9% bis ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 bis ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 bis ↓ 51)
• -Atazanavir/Ritonavir/ Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔*/** (↓ 10% bis ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% bis ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 bis ↑ 49) (Induktion von CYP3A4). * Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben. ** gestützt auf historische Daten.
• -Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Darunavir/Ritonavir/ Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet. Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (Induktion von CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (Inhibition von CYP3A4) Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Atripla mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Ãœberwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrunde liegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.
• +Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10) Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔* (↓ 9% bis ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 bis ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 bis ↓ 51)
• +Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen): AUC: ↔*/** (↓ 10% bis ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% bis ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 bis ↑ 49) (Induktion von CYP3A4) * Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben. ** gestützt auf historische Daten.
• +Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) *niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet. Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmin: ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (Induktion von CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (Inhibition von CYP3A4) Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Atripla in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Atripla mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Ãœberwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrunde liegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.
• -Darunavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht. Angesichts der unterschiedlichen Eliminationswege werden keine Interaktionen erwartet.
• -Fosamprenavir/Ritonavir/ Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Atripla und Fosamprenavir/Ritonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• -Fosamprenavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht. Angesichts der unterschiedlichen Eliminationswege werden keine Interaktionen erwartet.
• +Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Atripla und Fosamprenavir/Ritonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• +Fosamprenavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1.000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde. (Induktion von CYP3A4) Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Atripla zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Atripla-Wirkstoff Efavirenz enthält.
• +Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47) Cmin: ↓ 40% Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde. (Induktion von CYP3A4) Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Atripla zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Atripla-Wirkstoff Efavirenz enthält.
• -Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Lopinavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66) Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Wird Atripla dennoch mit Lopinavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Ritonavir/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Saquinavir/Ritonavir/ Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Atripla in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.
• +Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombination mit Atripla zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Atripla wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Atripla in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.
• -Saquinavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Tipranavir/Ritonavir/ Efavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450-Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Kombination von Tipranavir mit Atripla ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Tipranavir/Emtricitabin Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das CYP450-Enzymsystem verursachen, wird keine Dosierungsanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Tipranavir zusammen mit Emtricitabin empfohlen.
• +Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Tipranavir/Ritonavir/Efavirenz (750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450-Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Kombination von Tipranavir mit Atripla ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Tipranavir/Emtricitabin Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das CYP450-Enzymsystem verursachen, wird keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Tipranavir zusammen mit Emtricitabin empfohlen.
• -CCR5 Antagonist
• +CCR5-Antagonist
• -Didanosin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Didanosin/Tenofovirdisoproxilfumarat Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Elbasvir/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24: ↓ 59% (CYP3A4 oder Pgp Induktion – Effekt auf Elbasvir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24: ↔ Die gleichzeitige Verabreichung von Atripla mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.
• -Grazoprevir/Efavirenz (200 mg q.d./600 mg q.d.) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% C24: ↓ 69% (CYP3A4 oder Pgp Induktion – Effekt auf Grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24: ↔
• +Elbasvir/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% C24h: ↓ 59% (CYP3A4- oder Pgp-Induktion – Effekt auf Elbasvir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Die gleichzeitige Verabreichung von Atripla mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.
• +Grazoprevir/Efavirenz (200 mg q.d./600 mg q.d.) Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87% C24h: ↓ 69% (CYP3A4- oder Pgp-Induktion – Effekt auf Grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
• -Boceprevir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (800 mg q8h/300 mg q.d.) Boceprevir: AUC: ↑ 8%* Cmax: ↑ 5% Cmin: ↑ 8% Tenofovir: AUC: ↑ 5% Cmax: ↑ 32% *0-8 Stunden
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Interaktionen wurden nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartet: Voxilaprevir:↓
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔ Atripla und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Simeprevir/Efavirenz (150 mg q.d./600 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ «Kein Effekt» (↔) entspricht einer Abnahme des geschätzten mittleren Verhältnisses von ≤20% oder einer Erhöhung des geschätzten mittleren Verhältnis von ≤25% (Induktion von CYP3A4) Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Atripla, führte zu einer signifikanten Abnahme der Simeprevir-Plasmakonzentration aufgrund einer Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Simeprevir verloren gehen. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Atripla wird nicht empfohlen.
• +Boceprevir/ Tenofovirdisoproxilfumarat (800 mg q8h/300 mg q.d.) Boceprevir: AUC: ↑ 8%* Cmax: ↑ 5% Cmin: ↑ 8% Tenofovir: AUC: ↑ 5% Cmax: ↑ 32% *0-8 Stunden
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143) Bei gleichzeitiger Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Atripla und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Interaktionen wurden nur mit Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Erwartet: Voxilaprevir: ↓
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔ Atripla und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)2 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir, können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Simeprevir/Efavirenz (150 mg q.d./600 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ „Kein Effekt“ (↔) entspricht einer Abnahme des geschätzten mittleren Verhältnisses von ≤20% oder einer Erhöhung des geschätzten mittleren Verhältnis von ≤25% (Induktion von CYP3A4) Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Atripla, führte zu einer signifikanten Abnahme der Simeprevir-Plasmakonzentration aufgrund einer Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Simeprevir verloren gehen. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Atripla wird nicht empfohlen.
• -Rifabutin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Rifabutin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Itraconazol/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Itraconazol/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Posaconazol/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Posaconazol/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Voriconazol/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Voriconazol/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Artemether/Lumefantrin/ Efavirenz (80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.) Artemether: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 Induktion) Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verringerten Wirksamkeit der Antimalaria-Arzneimittel führen können, ist Vorsicht geboten, wenn Atripla zusammen mit Artemether/Lumefantrin Tabletten verabreicht wird.
• -Artemether/Lumefantrin/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Artemether/Lumefantrin/Efavirenz (80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.) Artemether: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit): AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4-Induktion) Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verringerten Wirksamkeit der Antimalaria-Arzneimittel führen können, ist Vorsicht geboten, wenn Atripla zusammen mit Artemether/Lumefantrin Tabletten verabreicht wird.
• +Artemether/Lumefantrin/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Atripla sollte vermieden werden.
• -Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Atovaquon und Proguanil-Hydrochlorid/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Efavirenz (250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.) Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Cmax: ↔ Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Atripla sollte vermieden werden.
• +Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Sertralin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Sertralin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Paroxetin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Paroxetin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Fluoxetin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Fluoxetin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Bupropion/Efavirenz [150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.] Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47) Hydroxybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80) (Induktion von CYP2B6) Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion-Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig
• +Bupropion/Efavirenz [150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.] Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47) Hydroxybupropion: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80) (Induktion von CYP2B6) Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion-Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bupropion/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Bupropion/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Diltiazem/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Diltiazem/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Atorvastatin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Atorvastatin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Simvastatin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Simvastatin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Rosuvastatin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Rosuvastatin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Implantat: Etonogestrel/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten. Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Studien mit weiteren Arzneimitteln:
• +Studien mit weiteren Arzneimitteln
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIVnegativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1'000 Lebendgeburten.
• +Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIVnegativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1000 Lebendgeburten.
• -Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Klinische Erfahrungen») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).
• +In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Klinische Wirksamkeit») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).
• -Blut und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat von Nieren- und Harnwegserkrankungen wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.
• +Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat von Erkrankungen der Nieren und Harnwege wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.
• -Blut und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische unerwünschte Wirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische unerwünschte Wirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.
• -Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• +Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Sicherheitsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• -Laborwertabweichungen:
• +Laborwertabweichungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: J05AR06
• +ATC-Code
• +J05AR06
• -Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe «Interaktionen»).
• +Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90%-Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe «Interaktionen»).
• +Pharmakodynamik
• +
• -Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe «Klinische Erfahrungen»). Die Ergebnisse in Woche 144:
• +Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Ergebnisse in Woche 144:
• -* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe 1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1) 2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)
• +* p <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Gruppe
• +1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)
• +2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)
• -Klinische Erfahrungen
• +Klinische Wirksamkeit
• -Cmax (ng/ml) 2'264,3 (26,8) 2'308,6 (30,3) 98,79 (92,28, 105,76) 2'130,6 (25,3) 2'384,4 (20,4) 88,84 (84,02, 93,94) 325,1 (34,2) 352,9 (29,6) 91,46 (84,64, 98,83)
• -AUC0-last (ng∙h/ml) 125'623,6 (25,7) 132'795,7 (27,0) 95,84 (90,73, 101,23) 10'682,6 (18,1) 10'874,4 (14,9) 97,98 (94,90, 101,16) 1'948,8 (32,9) 1'969,0 (32,8) 99,29 (91,02, 108,32)
• -AUCinf (ng∙h/ml) 146'074,9 (33,1) 155'518,6 (34,6) 95,87 (89,63, 102,55) 10'854,9 (17,9) 11'054,3 (14,9) 97,96 (94,86, 101,16) 2'314,0 (29,2) 2'319,4 (30,3) 100,45 (93,22, 108,23)
• +Cmax (ng/ml) 2264,3 (26,8) 2308,6 (30,3) 98,79 (92,28, 105,76) 2130,6 (25,3) 2384,4 (20,4) 88,84 (84,02, 93,94) 325,1 (34,2) 352,9 (29,6) 91,46 (84,64, 98,83)
• +AUC0-last (ng•h/ml) 125'623,6 (25,7) 132'795,7 (27,0) 95,84 (90,73, 101,23) 10'682,6 (18,1) 10'874,4 (14,9) 97,98 (94,90, 101,16) 1948,8 (32,9) 1969,0 (32,8) 99,29 (91,02, 108,32)
• +AUCinf (ng•h/ml) 146'074,9 (33,1) 155'518,6 (34,6) 95,87 (89,63, 102,55) 10'854,9 (17,9) 11'054,3 (14,9) 97,96 (94,86, 101,16) 2314,0 (29,2) 2319,4 (30,3) 100,45 (93,22, 108,23)
• -Bei HIVinfizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steadystate-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steadystate (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steadystate bei 5,6 ± 3,2 µM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 µM·h (40%).
• -Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIVinfizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steadystate bei 1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 µg·h/ml (31%).
• -Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-1infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• -Einfluss von Nahrung: Atripla wurde nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.
• +Bei HIVinfizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steadystate-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steadystate (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steadystate bei 5,6 ± 3,2 µM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 µM•h (40%).
• +Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIVinfizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steadystate bei 1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%).
• +Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Tenofovirdisoproxilfumarat an HIV-1infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• +Einfluss von Nahrung
• +Atripla wurde nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.
• -Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe «Interaktionen», Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar.
• +Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe „Interaktionen“, Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Atripla wurde bei HIVinfizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg·h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg·h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg·h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg·h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng·h/ml (29%).
• -Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Atripla nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei HIVinfizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Atripla mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Atripla wurde bei HIVinfizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Atripla mit Vorsicht anzuwenden (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Atripla wurde bei HIVinfizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Atripla nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• +Mutagenität und Karzinogenität
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel. Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.
• -November 2018.
• +Januar 2020.