• +Plaque-Psoriasis
• +Cimzia ist zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie sind.
• +Plaque-Psoriasis
• +Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis 200 mg alle 2 Wochen. Bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen kann eine Dosis von 400 mg alle 2 Wochen erwogen werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mit anfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zu einer weiteren Verbesserung kommen.
• -Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden prophylaktischen Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Einige Patienten, deren aktive Tuberkulose erfolgreich behandelt wurde, entwickelten während der Behandlung mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, wieder eine Tuberkulose.
• +Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden prophylaktischen Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Einige Patienten, deren aktive Tuberkulose erfolgreich behandelt wurde, entwickelten während der Behandlung mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Cimzia, wieder eine Tuberkulose.
• -Der Nadelschutz in der abziehbaren Kappe der Cimzia Fertigspritze und des Cimzia Fertigpens enthält 7% eines Naturkautschuk-Derivates. Der Nadelschutz kommt nicht in direkten Kontakt mit dem Patienten oder der Person, die die Injektion verabreicht. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden
• +Der Nadelschutz in der abziehbaren Kappe der Cimzia Fertigspritze und des Cimzia Fertigpens enthält 7% eines Naturkautschuk-Derivates.
• +Der Nadelschutz kommt nicht in direkten Kontakt mit dem Patienten oder der Person, die die Injektion verabreicht. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• -In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde kein Unterschied bei der Antikörperantwort zwischen der Cimzia-Gruppe und der Placebogruppe festgestellt, wenn Cimzia zusammen mit dem Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff oder dem Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. In beiden Gruppen entwickelte eine etwa gleich grosse Anzahl Patienten protektive Antikörper. Jedoch zeigte sich bei Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat nahmen, eine niedrigere humorale Immunantwort als bei denjenigen, denen nur Cimzia verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Cimzia unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Influenza-Impfstoff.
• +In einer placebokontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde kein Unterschied bei der Antikörperantwort zwischen der Cimzia-Gruppe und der Placebogruppe festgestellt, wenn Cimzia zusammen mit dem Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff oder dem Influenza-Impfstoff verabreicht wurde. In beiden Gruppen entwickelte eine etwa gleich grosse Anzahl Patienten protektive Antikörper. Jedoch zeigte sich bei Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat nahmen, eine niedrigere humorale Immunantwort als bei denjenigen, denen nur Cimzia verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +Cimzia unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff und Influenza-Impfstoff.
• -Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17,5 mg pro Woche) erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Certolizumab pegol wurde ebenfalls in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an 16 Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die Methotrexat in stabiler Dosierung (zwischen 5 und 17.5 mg pro Woche) erhielten.
• -In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die bei 14 Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt ermittelten Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol lagen bei 13 Proben unterhalb der Bestimmungsgrenze (Below the Limit of Quantification – BLQ); bei einer Probe wurde bei der Geburt ein Wert von 0,042 µg/ml mit einem Verhältnis Säuglings-/Mutterplasma von 0,09% bestimmt. In den Wochen 4 und 8 waren sämtliche Plasmakonzentrationen bei den Säuglingen unterhalb der Bestimmungsgrenze.
• +In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die bei 14 Säuglingen zum Zeitpunkt der Geburt ermittelten Plasmakonzentrationen von Certolizumab pegol lagen bei 13 Proben unterhalb der Bestimmungsgrenze (Below the Limit of Quantification – BLQ); bei einer Probe wurde bei der Geburt ein Wert von 0.042 µg/ml mit einem Verhältnis Säuglings-/Mutterplasma von 0.09% bestimmt. In den Wochen 4 und 8 waren sämtliche Plasmakonzentrationen bei den Säuglingen unterhalb der Bestimmungsgrenze.
• -Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Säugling niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe verabreicht werden (z.B. BCG-Impfstoffe), ausser wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.
• +Aufgrund der Inhibition von TNF-α könnte Cimzia, während der Schwangerschaft verabreicht, die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinträchtigen. Auch wenn die Levels von Certolizumab pegol beim Säugling niedrig sind, ist die klinische Relevanz selbst solcher niedrigen Levels nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe verabreicht werden (z.B. BCG-Impfstoffe), ausser wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.
• -In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0,04% bis 0,30% geschätzt. Da Certolizumab pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.
• +In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0.04% bis 0.30% geschätzt. Da Certolizumab pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.
• +Plaque-Psoriasis
• +Cimzia wurde in kontrollierten und offenen «open-label» Studien bei 1'112 Patienten mit Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten untersucht. Die Sicherheitsprofile von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen waren im Allgemeinen ähnlich.
• +Bei kontrollierten klinischen Studien bis einschliesslich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3.5% für Cimzia und bei 3.7% für Placebo.
• +Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1.5% und bei mit Placebo behandelten Patienten 1.4%.
• +Die bis einschliesslich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen betrafen die Systemorganklassen Infektionen und parasitäre Erkrankungen, berichtet bei 6.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 7% der Patienten aus der Placebogruppe. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4.1% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe und bei 2.3% der Patienten aus der Placebogruppe, und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, berichtet bei 3.5% der Patienten aus der Cimzia-Gruppe 2.8% der Patienten aus der Placebogruppe.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Fällen nach Markteinführung basierend), die bei mit Cimzia behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Patienten mit Placebo, sind nachstehend aufgeführt.
• -Selten: Panzytopenie, Splenomegalie, anormale weisse Blutzellenmorphologie.
• +Selten: Panzytopenie, anormale weisse Blutzellenmorphologie, Splenomegalie, Erythrozytose.
• -Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, Raynaud-Syndrom, angioneurotisches Öedem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum).
• +Selten: Serumkrankheit, Sarkoidose, angioneurotisches Öedem, Panniculitis (einschliesslich Erythema nodosum), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis*.
• -Selten: Suizidversuch, Delirium, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.
• +Selten: Suizidversuch, Delirium, mentale Beeinträchtigung, Halluzinationen, Aggression, emotionale Störungen.
• -Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, mentale Beeinträchtigung, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• +Selten: Ageusie, Amnesie, Anfälle (einschliesslich Grand Mal), Schlafstörungen, Demyelinisierungsstörungen (einschliesslich Hirnnerven-Neuritis, extrapyramidale Störungen, Multiple Sklerose), Trigeminusneuralgie, Aphasie, Areflexie, Koordinations-/Gleichgewichtsstörung, Radikulopathie.
• -Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• +Selten: plötzlicher Herztod, Kardiomyopathien (einschliesslich Herzinsuffizienz, Herzversagen), Perikarditis, AV-Block.
• -Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.
• +Selten: venöse Fehlbildung, Arteriosklerose, Phlebitis, Schock, Raynaud-Syndrom, Schlaganfall, Apoplexie, Livedo reticularis, Teleangiektasie.
• -Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Gelegentlich: verlängerte Gerinnungszeit (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Die Inzidenzrate neuer Fälle von Infektionen in placebokontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis betrug 1.37 pro Patientenjahr für sämtliche mit Cimzia behandelten Patienten und 1.59 pro Patientenjahr für sämtliche Patienten aus der Placebogruppe. Die Infektionen umfassten in erster Linie Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen (einschliesslich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 0.02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.
• +
• -Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse « Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1'759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2'871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4'248).
• +Die Inzidenzrate (jeweils pro 100 Patientenjahre) aller Ereignisse der Organsystemklasse «Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)» in der Population mit rheumatoider Arthritis betrug 2.63 für Placebo (N=1'759) gegenüber 2.77 für Cimzia 200 mg (N=2'871) und 1.48 für Cimzia 400 mg (N=347) und 2.65 für Cimzia in beliebiger Dosierung (N=4'248).
• +In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia mit insgesamt 1'112 behandelten Patienten, entsprechend 1'481 Patientenjahren, wurden – exklusive der Nicht-Melanom-Hautkarzinome – 9 Malignome darunter ein Lymphom-Fall beobachtet.
• +In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia wurde ein Ein Fall von kongestiver Herzinsuffizienz beobachtet.
• +Morbus Crohn
• +Rheumatoide Arthritis
• +Psoriasis-Arthritis
• +Axiale Spondyloarthritis
• +Plaque-Psoriasis
• +In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die bei mindestens einer Gelegenheit während der Behandlung bis Woche 48 bezüglich Antikörpern gegen Cimzia positiv waren, 8.3% (22/265) bzw. 19.2% (54/281) für Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bzw. Cimzia 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.
• +
• -a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• +(a) Cimzia - alle Dosisregime = Daten für 200 mg Cimzia alle zwei Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, und 400 mg Cimzia alle vier Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4
• -Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
• +Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 24 anhand des BASMI bewertet. Zwischen Patienten unter Cimzia und Patienten unter Placebo konnten bei jeder Untersuchung nach Studienbeginn klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede gezeigt werden.
• +Die Differenz zu Placebo der mittleren Veränderung des linearen BASMI-Werts gegenüber Baseline betrug bei Patienten unter Cimzia -0.40 Punkte (p<0.001) bis Woche 12 und -0.44 Punkte (p<0.001) bis Woche 24. Die Differenz zu Placebo war in der Subpopulation nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis höher (-0.60 und -0.59 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24) als in der Subpopulation ankylosierende Spondylitis (-0.21 und -0.32 Punkte bis Woche 12 bzw. Woche 24).
• -Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (0–68)(c) 19,9 16,5 17,0 21,5 11,2* 8,5* 19,6 11,2* 9,4*
• -Anzahl geschwollener Gelenke (0–66)(c) 10,4 8,7 9,9 11,0 4,0* 3,1* 10,5 4,7* 3,0*
• -Ärztl. Gesamtbeurteilung(c, d) 58,7 44,1 42,2 56,8 24,8* 19,6* 58,2 28,7* 21,1*
• -Patienten-Gesamtbeurteilung(c, d) 57,0 50,2 49,0 60,2 32,6* 31,1* 60,2 39,6* 32,5*
• -Schmerz(c, e) 60,0 50,2 48,8 59,7 32,8* 31,1* 61,1 38,6* 32,7*
• -Disability-Index (HAQ)(c, f) 1,30 1,15 1,13 1,33 0,87* 0,81* 1,29 0,90* 0,86*
• -CRP (mg/l) 18,56 14,75 14,66 15,36 5,67* 4,58* 13,71 6,34* 7,37*
• +Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (0–68)(c) 19.9 16.5 17.0 21.5 11.2* 8.5* 19.6 11.2* 9.4*
• +Anzahl geschwollener Gelenke (0–66)(c) 10.4 8.7 9.9 11.0 4.0* 3.1* 10.5 4.7* 3.0*
• +Ärztl. Gesamtbeurteilung(c, d) 58.7 44.1 42.2 56.8 24.8* 19.6* 58.2 28.7* 21.1*
• +Patienten-Gesamtbeurteilung(c, d) 57.0 50.2 49.0 60.2 32.6* 31.1* 60.2 39.6* 32.5*
• +Schmerz(c, e) 60.0 50.2 48.8 59.7 32.8* 31.1* 61.1 38.6* 32.7*
• +Disability-Index (HAQ)(c, f) 1.30 1.15 1.13 1.33 0.87* 0.81* 1.29 0.90* 0.86*
• +CRP (mg/l) 18.56 14.75 14.66 15.36 5.67* 4.58* 13.71 6.34* 7.37*
• -Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis(-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• +Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine Enthesitis aufwiesen, wurden hinsichtlich der durchschnittlichen Verbesserung des Leeds Enthesitis Index (LEI) beurteilt. Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen zeigten eine stärkere Verbesserung der Enthesitis (-1.8; -1.7) als Patienten unter Placebo (-0.9) in Woche 12 (p<0.001 bzw. p<0.01) und Woche 24 (200 mg alle 2 Wochen: -2.0; 400 mg alle 4 Wochen: 1.8; Placebo: -1.1) (p<0.001 bzw. p<0.01).
• +Plaque-Psoriasis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter ≥18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen Psoriasis Area and Severity Index-Score (PASI) ≥12, ein body surface area involvment (betroffene Körperoberfläche, BSA) ≥10%, ein Physician Global Assessment (Globale Beurteilung durch den Arzt, PGA) ≥3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie «primäre» Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.
• +In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA «klar» oder «fast klar» (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.
• +In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 48 geeignet.
• +In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebokontrolliert bis einschliesslich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen.
• +Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studien hatten 29% zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47% hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30% hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten hatten 14% mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13% hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5% hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18% der Patienten berichteten bei Baseline von einer Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70%) bis schwer (30%). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25% und reichte von 10% bis 96%.
• +Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 in Woche 16 und Woche 48
• + Woche 16 Woche 48
• +CIMPASI-1
• + Placebo N=51 Cimzia 200 mg Q2W a) N=95 Cimzia 400 mg Q2W N=88 Cimzia 200 mg Q2W N=95 Cimzia 400 mg Q2W N=88
• +PGA klar oder fast klarb) 4.2% 47.0%* 57.9%* 52.7% 69.5%
• +PASI 75 6.5% 66.5%* 75.8%* 67.2% 87.1%
• +PASI 90 0.4% 35.8%* 43.6%* 42.8% 60.2%
• +CIMPASI-2
• + Placebo N=49 Cimzia 200 mg Q2W a) N=91 Cimzia 400 mg Q2W N=87 Cimzia 200 mg Q2W N=91 Cimzia 400 mg Q2W N=87
• +PGA klar oder fast klarb) 2.0% 66.8%* 71.6%* 72.6% 66.6%
• +PASI 75 11.6% 81.4%* 82.6%* 78.7% 81.3%
• +PASI 90 4.5% 52.6%* 55.4%* 59.6% 62.0%
• +
• +a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.
• +b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.
• +* p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.
• +Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.
• +Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 13 dargestellt.
• +Tabelle 13: Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16
• + Woche 12 Woche 16
• + Placebo N=57 Cimzia 200 mg Q2W a) N=165 Cimzia 400 mg Q2W N=167 Placebo N=57 Cimzia 200 mg Q2W N=165 Cimzia 400 mg Q2W N=167
• +PASI 75 5% 61.3%* 66.7%* 3.8% 68.2%* 74.7%*
• +PASI 90 0.2% 31.2%* 34.0%* 0.3% 39.8%* 49.1%*
• +PGA klar oder fast klarb) 1.9% 39.8%** 50.3%* 3.4% 48.3%* 58.4%*
• +
• +a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.
• +b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von «klar» (0) oder «fast klar» (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.
• +* p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +** p<0.0001, Cimzia vs Placebo
• +Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen Regressionsmodell. Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens.
• +Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.
• +In der Studie CIMPACT zeigte Cimzia 400 mg alle 2 Wochen nach 12 Wochen eine Überlegenheit bezüglich der PASI 75-Ansprechrate gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (66.7% bzw. 53.3%; p <0.05). Das Dosisschema Cimzia 200 mg alle 2 Wochen zeigte bezüglich der PASI 75-Ansprechrate bei Zugrundelegung einer Äquivalenzgrenze von 10% Nichtunterlegenheit gegenüber Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich (61.3%; Differenz zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen 8.0% [95%KI –2.9; 18.9]).
• +In allen drei Studien waren die Ansprechrate mit PASI 75 und der Anteil der Patienten mit einem PGA-Score «klar» oder «fast klar» beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant grösser.
• +Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.
• +Erhaltung des Ansprechens
• +In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrugen die Erhaltungsansprechraten in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und Cimzia 400 mg alle 2 Wochen oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche erhielten, 98.0% bzw. 87.5%. Bei Patienten mit PGA klar oder fast klar in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, betrug die Erhaltungsansprechrate in Woche 48 85.9% bzw. 84.3%. Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten erfolgte.
• +In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98.0%, 80.0% bzw. 36.0%). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88.6%, 79.5% bzw. 45.5%). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation.
• +Lebensqualität/Ergebnisse aus Patientensicht
• +Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Plazebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8.9 bis -11.1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von -9.6 bis -10.0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2.9 bis -3.3 unter Plazebo.
• +Ausserdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem grösseren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45.5% bzw. 50.6%; Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47.4% bzw. 46.2%, versus Plazebo, 5.9% bzw. 8.2%).
• +Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Plazebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).
• +Verbesserungen bei sämtlichen zuvor genannten Ergebnissen blieben bis einschliesslich Woche 48 bestehen.
• +
• -Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn bzw. rheumatoider Arthritis beobachtet wurde, entsprach den gesunden Probanden.
• +Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach den gesunden Probanden.
• -Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l geschätzt. Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
• +Das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) wurde in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse, die sich weitestgehend auf Daten von Patienten mit Morbus Crohn stützte, auf 4.0 l geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität (% CV) von 16.9%. Das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 6.4 l. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) auf 8.01 l und in einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis auf 4.71 l geschätzt. Die komparative Verteilung von Certolizumab pegol im Gewebe wurde bei Ratten nach einer einzelnen intravenösen Dosis bewertet. Die Gewebeverteilung von 125I-CDP870 bei Ratten war ähnlich der eines humanisierten vollständigen IgG-Antikörpers über 48 Stunden. In einer zusätzlichen Ex-vivo-Studie wurde eine potenzielle Kreuzreaktivität von Certolizumab pegol mit Kryosektionen normaler menschlicher Gewebe untersucht. Certolizumab pegol zeigte keine Reaktivität mit einer festgelegten Standardauswahl normaler menschlicher Gewebe.
• -Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• +Bei Certolizumab pegol handelt es sich um ein Fab'-Fragment eines Antikörpers, das mit PEG konjugiert wurde, um die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit des Fab' derart zu verlängern, dass sie mit der eines Präparats aus vollständigen Antikörpern vergleichbar ist. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug bei allen untersuchten Dosierungen ca. 14 Tage. Bei intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden lag die Clearance im Bereich zwischen 9.21 ml/h und 14.38 ml/h. Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen betrug die Clearance zwischen 10.58 ml/h und 12.13 ml/h; in der populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse von Daten von Patienten mit Morbus Crohn wurde die Clearance in der Gesamtpopulation auf 17.25 ml/h geschätzt, bei einer Variabilität zwischen Probanden von 38.3% (CV) und einer Variabilität zwischen Ereignissen von 16.4%. In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse an Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Clearance nach s.c.-Dosierung auf 21.0 ml/h geschätzt, wobei die Variabilität zwischen Probanden 30.8% (VK) und die Variabilität zwischen Ereignissen 22.0% betrug. Die Clearance nach s.c.-Dosierung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 22.2% (VK). Die Elimination über die Niere erwies sich als der Eliminationsweg der dekonjugierten PEG-Komponente von Certolizumab pegol.
• -Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.
• +Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13.2% des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt.
• +Plaque-Psoriasis
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.
• +
• -Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an Cynomolgus Affen durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen an Ratten und Affen ergaben eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexux choroidei sowie in den Epithelzellen des Plexux choroidei). Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen. In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen ergab eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• +Die nicht-klinischen Hauptstudien zur Sicherheit wurden an adulten Cynomolgus Affen (einschliesslich 13-Wochen und 26-Wochen-Studien mit wiederholter subkutaner Administration) und an jugendlichen Cynomolgus Affen (52-Wochen-Studie mit wiederholter subkutaner Administration) durchgeführt. Histopathologische Untersuchungen zeigten eine Vakuolenbildung in Zellen, vor allem in Makrophagen, in zahlreichen Organen (Lymphknoten, Injektionsstelle, Milz, Nebennieren, Uterus, Cervix, Plexus choroidei) sowie in den Epithelzellen des Plexus choroidei. Wahrscheinlich war dies auf zelluläre Aufnahme der PEG-Fraktion zurückzuführen.
• +Diese Veränderungen waren nach Erholungsphasen von 13, 26 resp 52 Wochen in den jeweiligen Studien teilweise reversibel.
• +In-vitro-Funktionsstudien von humanen Makrophagen mit Vakuolen zeigten eine Aufrechterhaltung aller untersuchten Funktionen. In den In-vivo-Studien an Cynomolgus Affen gab es keine morphologischen Hinweise auf Degeneration und Funktionsstörungen.
• +Studien an Ratten zeigen, dass >90% des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach einer einzelnen Dosis eliminiert war, wobei der Haupteliminationsweg der über die Nieren war.
• -Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren behandelt mit cTN3PF beobachtet ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• +Es wurden Auswirkungen auf die Spermabeweglichkeit sowie eine reduzierte Spermiendichte bei männlichen Nagetieren, die mit cTN3PF behandelt worden waren, beobachtet, ohne offensichtliche Konsequenz für die Fertilität.
• -Reproduktionstöxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -Mai 2019.
• +Juli 2019