• -Kinder und Jugendliche:
• -Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visanne.
• +Kinder und Jugendliche: Vor der Menarche besteht keine Indikation für Visanne.
• -Basierend auf Informationen über Gestagen-Monopräparate soll Visanne bei Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen/Risikofaktoren nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen/Risikofaktoren während der Anwendung von Visanne zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.
• +·Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren
• +·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• +·Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• -·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• -·Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• -·Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren
• +Vor der ersten oder erneuten Einnahme von Visanne muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gynäkologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visanne regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.
• -Vor der ersten oder erneuten Einnahme von Visanne muss eine sorgfältige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und gynäkologische Untersuchung unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Einnahme von Visanne regelmässig wiederholt werden. Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollten auf die individuelle Patientin abgestimmt werden, generell sollten Blutdruck, Brust, Bauch, Beckenorgane und Zervix-Zytologie untersucht werden.
• +Tumorerkrankungen
• +Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
• +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell CHC anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der CHC allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von CHC oder solchen, die früher CHC eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von CHC, die biologischen Wirkungen von CHC oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein CHC verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein CHC verwendet haben.
• +In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visanne auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• -Tumorerkrankungen
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen, die aktuell kombinierte orale Kontrazeptiva anwendeten. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten oralen Kontrazeptiva allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva oder solchen, die früher kombinierte orale Kontrazeptiva eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien erlauben keine Aussage über einen möglichen Kausalzusammenhang. Das beobachtete erhöhte Risiko kann durch eine frühere Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva, die biologischen Wirkungen kombinierter oraler Kontrazeptiva oder eine Kombination beider Faktoren bedingt sein. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein kombiniertes orales Kontrazeptivum verwendet haben.
• -Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten oralen Kontrazeptiva. Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für kombinierte orale Kontrazeptiva.
• -In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie Dienogest gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung bei Anwenderinnen von Visanne auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Einfluss von Enzyminduktoren- oder inhibitoren (CYP3A4)
• -Gestagene einschliesslich Dienogest werden hauptsächlich durch das Zytochrom P450 System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus der Gestagene beeinflussen.
• +Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dienogest
• +Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus von Dienogest beeinflussen.
• +Enzyminduktoren
• +
• -Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visanne erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen.
• -Einfluss von Substanzen mit enzyminduzierenden Eigenschaften
• -Interaktionen können mit Wirkstoffen auftreten, die eine Induktion von Leberenzymen (z.B. Zytochrom-P450-Enzyme) hervorrufen (z.B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum) sowie vermutlich auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin).
• -Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht, kann aber nach Absetzen des Arzneimittels noch 4 Wochen oder länger anhalten.
• -Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
• -Einfluss von Substanzen mit enzymhemmenden Eigenschaften
• -CYP3A4- Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketokonazol, Itrakonazol, Flukonazol), Cimetidin, Verapamil, Makrolide (z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin), Diltiazem, Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir) und Antidepressiva (z.B. Nefazodon, Fluvoxamin, Fluoxetin) und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Progesteron erhöhen und zu unerwünschten Wirkungen führen.
• -In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4 Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf 186%. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest um 62% erhöht.
• -Einfluss von Dienogest auf andere Arzneimittel
• +Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
• +Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0-24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.
• +Enzyminhibitoren
• +Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Visanne erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies gilt insbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft.
• +In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2.86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest auf das 1.62-Fache erhöht.
• +Einfluss von Visanne auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die Fachinformationen der jeweils verordneten Arzneimittel sollten auf mögliche Interaktionen mit Dienogest hin überprüft werden.
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die häufigsten mit der Anwendung von Visanne verbundenen unerwünschten Wirkungen sind Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• -Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visanne auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässige Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen. Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Anwenderinnen von Visanne berichtet.
• -Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA Systemorganklassen kategorisiert. Die Häufigkeiten basieren auf Daten klinischer Studien der Phasen II und III. (n=332).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Visanne sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Die Sicherheit von Visanne wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von Visanne verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• +Unerwünschte Wirkungen treten häufiger während des ersten Monats der Behandlung mit Visanne auf und nehmen bei weiterer Einnahme ab. Es kann zu Blutungsstörungen wie Schmierblutungen, unregelmässigen Blutungen und Ausbleiben der Blutung kommen.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Visanne beobachtet wurden.
• -Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung, die etwa einem Drittel der Wirkung von Cyproteronacetat entspricht. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
• -Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie endometrischer Läsionen.
• +Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
• +Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.
• -In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/l; 95%-KI 666-719 µg·h/l) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/l; 95%-KI 562-670 µg·h/l) vergleichbar.
• +In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 µg·h/L; 95%-KI 666-719 µg·h/L) mit jener bei Erwachsenen (616 µg·h/L; 95%-KI 562-670 µg·h/L) vergleichbar.
• -Berichte zu kombinierten oralen Kontrazeptiva haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
• +Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z.B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlehydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
• -Packungen zu 2× 14, 6× 14 und 12× 14 Tabletten (B)
• +Packungen zu 2× 14, 6× 14 und 12× 14 Tabletten (B).
• -März 2016.
• +September 2016.