• -·Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• +·Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG >27 kg: 50 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥27 kg: 50 mg einmal täglich
• -·Die Cyclosporin-Dosis kann Anpassungen benötigen um den oben empfohlenen Talzielspiegel zu erreichen wenn Cyclosporin als Komedikation angewendet wird. Siehe Cyclosporin Fachinformation. # Berechnet als Mittelwert zwischen dem idealen Körpergewicht und dem tatsächlichen Körpergewicht.
• +* Die Cyclosporin-Dosis kann Anpassungen benötigen um den oben empfohlenen Talzielspiegel zu erreichen wenn Cyclosporin als Komedikation angewendet wird. Siehe Cyclosporin Fachinformation. # Berechnet als Mittelwert zwischen dem idealen Körpergewicht und dem tatsächlichen Körpergewicht.
• +* Bei Patienten, die einmal täglich 25 mg Revolade/Promacta einnehmen, sollte eine Dosis von 12,5 mg einmal täglich oder alternativ eine Dosis von 25 mg einmal jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden.
• +
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit refraktärer schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, , Tabelle 3, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit refraktärer schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• -In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre; beide in der randomisierten Periode) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre;) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• -In der offenen SAA-Studie wurde unter Eltrombopag bei 19% der Patienten ein Anstieg der ALT berichtet.
• +In der offenen SAA-Studie wurde unter Eltrombopag bei 19 % der Patienten ein Anstieg der ALT berichtet.
• -Leberfunktionsstörungen und -dekompensation bei thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C
• +Leberfunktionsstörungen und -dekompensation bei thrombozytopenetischen Patienten mit Hepatitis C
• -Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
• -In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit gleichzeitiger Gabe von Eltrombopag 3% ein TEE gegenüber 1% in der Placebogruppe, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
• +Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1 % der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
• +In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit gleichzeitiger Gabe von Eltrombopag 3 % ein TEE gegenüber 1 % in der Placebogruppe, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) an thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 versus 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) an thrombozytopenetischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 versus 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• -In kontrollierten Studien an thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten unter Eltrombopag gegenüber 5% unter Placebo über neu aufgetretene Katarakte oder eine Progression vorbestehender Katarakte berichtet.
• +In kontrollierten Studien an thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8 % der Patienten unter Eltrombopag gegenüber 5 % unter Placebo über neu aufgetretene Katarakte oder eine Progression vorbestehender Katarakte berichtet.
• -Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen erwies sich Eltrombopag als nicht teratogen, führte jedoch in maternal toxisch wirkenden Dosen zu einer verminderten Zahl zervikaler Rippen. Diese Dosen (6-Faches der systemischen Exposition bei ITP Patienten (75 mg/Tag) und 3-Faches der systemischen Exposition bei HCV Patienten (100 mg/Tag)) waren assoziiert mit erhöhten Prä- sowie Postimplantationsverlusten und erniedrigtem fetalem Körpergewicht (siehe «Präklinische Daten»). Eltrombopag soll bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus übersteigt.
• +Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Revolade während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• +Fertilität
• +Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht. In der einarmigen Phase-II-Studie TAPER (CETB115J2411) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag und die Fähigkeit untersucht, ein anhaltendes Ansprechen nach Absetzen der Behandlung bei 105 erwachsenen ITP-Patienten zu bewirken, die ein Rezidiv erlitten hatten oder auf eine Erstlinienbehandlung mit Kortikosteroiden nicht ansprachen.
• -Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p <0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• +Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p < 0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• -Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p <0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• +Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p < 0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• -In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl <30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.
• -Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• -Unverblindete Studien
• +In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥ 50'000/µl am Tag 43 gewertet.
• +Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p < 0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• +Unverblindete nicht-kontrollierte Studien
• +Studie CETB115J2411 (TAPER) war eine einarmige Phase-II-Studie mit ITP-Patienten, die unabhängig von der Zeit seit der Diagnosestellung nach Versagen der Erstbehandlung mit Kortikosteroiden mit Eltrombopag behandelt wurden. Insgesamt 105 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und begannen die Behandlung mit Eltrombopag 50 mg einmal täglich (25 mg einmal täglich für Patienten ost-/südostasiatischerAbstammung mit Ausnahme der japanischen Patienten in Japan, die 12,5 mg einmal täglich erhielten). Die Dosis von Eltrombopag wurde während des Behandlungszeitraums auf der Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst. Ziel war es, eine Thrombozytenzahl von ≥100'000/µl zu erreichen.
• +Ergebnisse der primären Analyse des anhaltenden Ansprechens auf die Behandlung
• +Bei Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥100'000/μl erreichten und 2 Monate lang eine Thrombozytenzahl von ≥70'000/μl aufrechterhielten, konnte Eltrombopag abgesetzt und die Behandlung beendet werden. Als anhaltendes Ansprechen auf die Behandlung galt, wenn ein Patient eine Thrombozytenzahl von ≥30'000/μl beibehielt, ohne dass unerwünschte Blutungsereignisse auftraten oder eine Rescue-Therapie erforderlich waren, und zwar sowohl während des Ausschleichens der Behandlung als auch nach Absetzen der Behandlung bis Monat 12.
• +Im Rahmen des Ausschleichens der Dosis wurde die Dosis um 25 mg alle 2 Wochen reduziert, wenn die Thrombozytenzahlen stabil waren, gefolgt von einer Dosis von 25 mg an jedem zweiten Tag für 2 Wochen bis zum Absetzen der Behandlung.
• +Die Dauer des Ausschleichens wurde in Abhängigkeit von der Anfangsdosis und dem Ansprechen des Patienten individuell festgelegt. Bei Patienten mit ost-/südostasiatischer Abstammung wurde die Dosis in kleineren Schritten um 12,5 mg jede zweite Woche reduziert. Wenn während des 12-monatigen Behandlungszeitraums ein Rezidiv (definiert als Thrombozytenzahl <30'000/μl) auftrat, wurde den Patienten eine erneute Behandlung mit Revolade/Promacta in der entsprechenden Anfangsdosis angeboten.
• +Die Studie erreichte den primären Endpunkt, indem nachgewiesen wurde, dass Eltrombopag in der Lage war, bei 32 der 105 in die Studie aufgenommenen Patienten (30,5 %, p<0,0001, 95%-KI: 21,9, 40,2) bis Monat 12 ein anhaltendes Ansprechen auf die Behandlung zu bewirken, ohne dass es zu Blutungsereignissen kam oder eine Rescue-Therapie erforderlich war.
• +Neunundachtzig Patienten (84,8 %) erreichten ein vollständiges Ansprechen (Thrombozytenzahl ≥100'000/μl) und 65 Patienten (61,9 %) behielten das vollständige Ansprechen für mindestens 2 Monate bei, ohne dass die Thrombozytenzahl auf Werte <70'000/μl sank. Vierundvierzig Patienten (41,9 %) konnten Eltrombopag durch Absetzen der Behandlung ausschleichen und dabei eine Thrombozytenzahl von ≥30'000/μl beibehalten, ohne dass unerwünschte Blutungsereignisse auftraten oder eine Rescue-Therapie erforderlich war (Tabelle 8).
• +Die mediane Dauer des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Behandlung bis Monat 12 betrug 33,3 Wochen (Spanne: 4-51).
• +Die allgemeine Sicherheitsanalyse stimmt mit den zuvor berichteten Daten überein und die Nutzen-Risiko-Bewertung blieb für die Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit ITP unverändert.
• +Tabelle 8: Anteil der Patienten mit anhaltendem Ansprechen auf die Behandlung nach Monat 12 (vollständiger Analysesatz) beim Ausschleichen
• + Gesamtes Patientenkollektiv N=105 Hypothesenprüfung
• + n (%) 95 %-KI p-Wert Ablehnen der Nullhypothese
• +Schritt 1: Patienten, die mindestens einmal eine Thrombozytenzahl von ≥100'000/μl erreicht haben 89 (84,8) (76,4, 91,0)
• +Schritt 2: Patienten, bei denen die Thrombozytenzahl nach Erreichen von 100'000/μl 2 Monate lang stabil blieb (keine Werte unter 70'000/μl) 65 (61,9) (51,9, 71,2)
• +Schritt 3: Patienten, bei denen ein Absetzen des Arzneimittels durch Ausschleichen möglich war, wobei die Thrombozytenzahl von ≥30'000/μl beibehalten wurde und es weder zu unerwünschten Blutungsereignissen kam noch eine Rescue-Therapie erforderlich war 44 (41,9) (32,3, 51,9)
• +Schritt 4: Patienten mit anhaltendem Ansprechen nach der Behandlung bis Monat 12, die eine Thrombozytenzahl von ≥30'000/μl beibehielten, ohne dass es zu unerwünschten Blutungsereignissen kam oder eine Rescue-Therapie erforderlich war 32 (30,5) (21,9, 40,2) <0,0001* Ja
• +N: Die Gesamtzahl der Patienten in der Behandlungsgruppe. Das ist der Nenner für die Berechnung des Prozentsatzes (%). n: Anzahl der Patienten, die sich in der entsprechenden Kategorie befinden. Der 95%-KI für die Häufigkeitsverteilung wurde mit der exakten Methode nach Clopper und Pearson berechnet. Die Methode nach Clopper und Pearson wird verwendet, um zu prüfen, ob der Anteil der Responder grösser als 15 % ist. KI und p-Werte werden angegeben. * Zeigt die statistische Signifikanz (einseitig) auf dem Niveau von 0,05 an.
• +
• +Ergebnisse einer Analyse des frühen Ansprechens auf die Behandlung nach der Zeit seit der ITP-Diagnose
• +Eine Ad-hoc-Analyse wurde bei den n=105 Patienten nach der Zeit seit der ITP-Diagnose durchgeführt, um das frühe Ansprechen auf die Eltrombopag -Behandlung in vier verschiedenen Kategorien für die ITP-Dauer zu bewerten (neu diagnostizierte ITP <3 Monate, persistierende ITP 3 bis <6 Monate, persistierende ITP 6 bis ≤12 Monate und chronische ITP >12 Monate).
• +49 % der Patienten (n=51) hatten eine ITP-Dauer von <3 Monaten, 20 % (n=21) von 3 bis <6 Monaten, 17 % (n=18) von 6 bis ≤12 Monaten und 14 % (n=15) von >12 Monaten.
• +Bis zum Stichtag (22. Oktober 2021) waren die Patienten im Median (25. bis 75. Perzentil) 6,2 Monate (2,3 bis 12,0) lang mit Eltrombopag behandelt worden. Der Median (25. bis 75. Perzentil) der Thrombozytenzahl bei Baseline lag bei 16'000/μl (7'800 bis 28'000/μl).
• +Ein Ansprechen der Thrombozytenzahl, definiert als eine Thrombozytenzahl ≥50'000/μl mindestens einmal bis Woche 9 ohne Rescue-Therapie, wurde bei 84 % (95%-KI: 71 %, 93 %) der neu diagnostizierten Patienten (ITP-Dauer <3 Monate), 91 % (95%-KI: 70 %, 99 %) bzw. 94 % (95% KI: 73 %, 100 %) der Patienten mit persistierender ITP (d.h. mit ITP-Diagnose 3 bis <6 Monate bzw. 6 bis ≤12 Monate) und bei 87 % (95%-KI: 60 %, 98 %) der Patienten mit chronischer ITP erreicht.
• +Der Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥100'000/μl mindestens einmal bis Woche 9 ohne Rescue-Therapie, betrug 75 % (95%-KI: 60 %, 86 %) bei neu diagnostizierten Patienten (ITP-Dauer <3 Monate), 76 % (95%-KI: 53 %, 92 %) bzw. 72 % (95%-KI: 47 %, 90 %) bei Patienten mit persistierender ITP (ITP-Dauer 3 bis <6 Monate bzw. 6 bis ≤12 Monate) und 87 % (95%-KI: 60 %, 98 %) bei Patienten mit chronischer ITP.
• +Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen der Thrombozytenzahl, definiert als eine Thrombozytenzahl ≥50'000/μl für mindestens 6 von 8 aufeinanderfolgende Untersuchungen ohne Rescue-Therapie während der ersten 6 Monate der Studie, betrug 71 % (95%-KI: 56 %, 83 %) bei neu diagnostizierten ITP-Patienten, 81 % (95%-KI: 58 %, 95 %) bzw. 72 % (95%-KI: 47 %, 90 %) bei Patienten mit persistierender ITP (ITP-Dauer 3 bis <6 Monate bzw. 6 bis ≤12 Monate) und 80 % (95%-KI: 52 %, 96 %) bei Patienten mit chronischer ITP.
• +Bei der Beurteilung anhand der Blutungsskala der Weltgesundheitsorganisation (WHO) lag der Anteil der Patienten mit neu diagnostizierter und persistierender ITP ohne Blutungen in Woche 4 zwischen 88 % und 95 %, verglichen mit 37 % bis 57 % bei Studienbeginn. Bei den Patienten mit chronischer ITP waren es 93 %, verglichen mit 73 % bei Studienbeginn.
• +Die Sicherheit von Eltrombopag war über alle ITP-Kategorien hinweg konsistent und entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels.
• -TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• +TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4 %) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p < 0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1%) [20%, 61%] 1/10 (10,0%) [0%, 45%]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1 %) [20 %, 61 %] 1/10 (10,0 %) [0 %, 45 %]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3 %) [23%, 63 %] 0/13 (0 %) [na]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7 %) [13 %, 65 %] 0/6 (0 %) [na]
• -TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• -Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• +TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8 %) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p < 0,011). In Tabelle 10 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Tabelle 10: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2%) [44%, 90%] 3/9 (33,3%) [7%, 70%]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0%) [26%, 88%] 4/5 (80,0%) [28%, 99%]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5 %) [35 %, 85 %] 0/8 (0 %) [na]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2 %) [44 %, 90 %] 3/9 (33,3 %) [7 %, 70%]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0 %) [26 %, 88 %] 4/5 (80,0 %) [28 %, 99 %]
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis <75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis < 75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• -In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 10). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Tabelle 10: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• +In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 11). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +Tabelle 11: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• -% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec 95% 94%
• +% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec 95 % 94 %
• -Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• +Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45 % vs. 60 %, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19 % unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3 % gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800'000) 18 %, im Vergleich zu 8 % in der Placebogruppe.
• -In der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug das Alter im Median 28.0 Jahre (Bereich 5 bis 82 Jahre), wobei 16.3% bzw. 28.3% der Patienten ≥65 Jahre bzw. <18 Jahre aufwiesen. 45.7% der Patienten war männlich und die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (62.0%).
• -Die Wirksamkeit von Eltrombopag in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin wurde auf der Grundlage eines vollständigen hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten festgestellt. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als hämatologische Parameter, die alle drei der folgenden Werte bei zwei fortlaufenden seriellen Blutbild-Messungen im Abstand von mindestens einer Woche erfüllen: absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1'000/μl, Thrombozytenzahl >100'000/μl und Hämoglobin >10 g/dl. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als Blutwerte, die nicht mehr den Standardkriterien für eine schwere Panzytopenie bei schwerer aplastischer Anämie entsprechen, was zwei der folgenden Werte bei zwei aufeinanderfolgenden seriellen Blutbildmessungen im Abstand von mindestens einer Woche entspricht: ANC >500/μl, Thrombozytenzahl >20'000/μl, oder Retikulozytenzahl >60'000/μl.
• -Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten
• +In der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug das Alter im Median 28.0 Jahre (Bereich 5 bis 82 Jahre), wobei 16.3 % bzw. 28.3 % der Patienten ≥65 Jahre bzw. < 18 Jahre aufwiesen. 45.7 % der Patienten war männlich und die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (62.0 %).
• +Die Wirksamkeit von Eltrombopag in Kombination mit h-ATG und Cyclosporin wurde auf der Grundlage eines vollständigen hämatologischen Ansprechens nach 6 Monaten festgestellt. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als hämatologische Parameter, die alle drei der folgenden Werte bei zwei fortlaufenden seriellen Blutbild-Messungen im Abstand von mindestens einer Woche erfüllen: absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1'000/μl, Thrombozytenzahl > 100'000/μl und Hämoglobin > 10 g/dl. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als Blutwerte, die nicht mehr den Standardkriterien für eine schwere Panzytopenie bei schwerer aplastischer Anämie entsprechen, was zwei der folgenden Werte bei zwei aufeinanderfolgenden seriellen Blutbildmessungen im Abstand von mindestens einer Woche entspricht: ANC > 500/μl, Thrombozytenzahl > 20'000/μl, oder Retikulozytenzahl > 60'000/μl.
• +Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht mit endgültiger immunsuppressiver Therapie vorbehandelten SAA-Patienten
• -Gesamtansprechen, n (%) [95% KI] [66 (75.0) [64.6, 83.6]
• -Vollständiges Ansprechen, n (%) [95% KI] 24 (27.3) [18.3, 37.8]
• +Gesamtansprechen, n (%) [95 % KI] [66 (75.0) [64.6, 83.6]
• +Vollständiges Ansprechen, n (%) [95 % KI] 24 (27.3) [18.3, 37.8]
• -Gesamtansprechen, n (%) [95% KI] 69 (79.3) [69.3, 87.3]
• -Vollständiges Ansprechen, n (%) [95% KI] 38 (43.7)) [33.1, 54.7]
• -Mediane Dauer des Gesamtansprechens, nb, Monate (95% KI) 70 24.3 (21.4, NE)
• -Mediane Dauer des vollständigen Ansprechens, nb, Monate (95% KI) 46 24.3 (23.0, NE)
• +Gesamtansprechen, n (%) [95 % KI] 69 (79.3) [69.3, 87.3]
• +Vollständiges Ansprechen, n (%) [95 % KI] 38 (43.7)) [33.1, 54.7]
• +Mediane Dauer des Gesamtansprechens, nb, Monate (95 % KI) 70 24.3 (21.4, NE)
• +Mediane Dauer des vollständigen Ansprechens, nb, Monate (95 % KI) 46 24.3 (23.0, NE)
• -37 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen. Bei den 36 Patienten, die den 6-Monatsbewertungspunkt erreichten oder früher ausschieden, betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 30.6% (0/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 10/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten betrug 72.2% (2/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 7/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 17/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren). Bei 25 auswertbaren Patienten in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 28% und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten 68.0%.
• +37 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden in die einarmige, sequentielle Kohortenstudie aufgenommen. Bei den 36 Patienten, die den 6-Monatsbewertungspunkt erreichten oder früher ausschieden, betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 30.6 % (0/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 10/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten betrug 72.2 % (2/2 bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, 7/12 bei Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 17/22 bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren). Bei 25 auswertbaren Patienten in der Eltrombopag D1-M6-Kohorte betrug die vollständige Ansprechrate nach 6 Monaten 28 % und die Gesamtansprechrate nach 6 Monaten 68.0 %.
• -Eltrombopag wurde zwei Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• -Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5 x 109/l.
• -Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58 x 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• -Die Mehrzahl der Patienten (84%) hatte zuvor mindestens 2 immunsuppressive Therapien erhalten.
• +Eltrombopag wurde zwei Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in 2-wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• +Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um > 1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100 % bzw. ANC-Anstieg um > 0,5 x 109/l.
• +Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56 % der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58 x 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91 % bezüglich der Thrombozyten.
• +Die Mehrzahl der Patienten (84 %) hatte zuvor mindestens 2 immunsuppressive Therapien erhalten.
• -Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40% (95%-KI: 25, 56).
• +Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40 % (95%-KI: 25, 56).
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 12 dargestellt.
• -Tabelle 12: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 13 dargestellt.
• +Tabelle 13: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• +Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 (91,4; 113)
• -Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten.
• +Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg / Tag.
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg / Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten) oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• -
• +Kanzerogenität und Mutagenität
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75mg/Tag. In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +Reproduktionstoxizität
• +Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100mg / Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -November 2021
• +Oktober 2023.