• -Wirkstoff: clopidogrelum ut clopidogreli hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab zu 75 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Clopidogrelum ut clopidogreli hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Kern: Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, hydriertes Rizinusöl.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3000, Talkum, Eisenoxid rot (E172), Eisenoxid gelb (E172).
• +
• +
• -Clopidogrel-Mepha wird 1× täglich, während oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen.
• +Übliche Anwendung
• +Clopidogrel-Mepha wird 1× täglich, während der Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten, eingenommen.
• -Bei Myocardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Herzinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Lactab Clopidogrel-Mepha 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.
• -·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und die Dosis nicht verdoppeln.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• +·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• +Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
• -Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• -Pharmakogenetik
• -Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Initialdosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +Es liegen bisher zudem nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden Sicherheit und Wirksamkeit bislang nicht belegt.
• +Genotyp/genetische Polymorphismen
• +Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Initialdosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.
• -Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transiente ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.
• +Nach akutem ischämischen Schlaganfall, der weniger als 7 Tage zurückliegt, kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen. Bei Patienten mit frischer TIA (transiente ischämische Attacke) oder zerebrovaskulärem Insult mit Risiko für rezidivierende ischämische Ereignisse ist für die Kombination von ASS mit Clopidogrel eine Zunahme grösserer Blutungen nachgewiesen. Deshalb ist eine derartige Kombination ausserhalb klinischer Situationen mit nachgewiesenem Nutzen mit Vorsicht anzuwenden.
• -Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelten werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• +Clopidogrel ist bei Patienten, welche mit Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Heparin, GPIIb/IIIa-Antagonisten oder Thrombolytika behandelt werden, mit Vorsicht anzuwenden.
• +Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
• +Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden durch den Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP2B6.
• +In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache.
• +In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden.
• +Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
• +Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
• +Enzymatische Inhibitoren
• +Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.
• +Auswirkungen von Clopidogrel-Mepha auf andere Arzneimittel
• +Orale Antikoagulantien
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Substrate des Cytochroms CYP2C8:
• +Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.
• +Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Clopidogrel-Mepha
• -ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75 bis 325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• +ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• -Orale Antikoagulantien
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Plazebo-kontrollierten klinischen Studie weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI):
• +Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
• -Substrate des Cytochroms CYP2C8:
• -Es wurde aufgezeigt, dass Clopidogrel bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Repaglinid erhöht. In-vitro-Studien haben aufgezeigt, dass eine Erhöhung der Exposition gegenüber Repaglinid auf die Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel zurückzuführen war. Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Medikamenten, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten.
• -Andere Arzneimittel
• -Die Cytochrome 2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 und 2A6 wurden durch den Carboxylsäuremetabolit von Clopidogrel nicht gehemmt. Clopidogrel ist ein schwacher Hemmer von CYP2B6.
• -In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -Es wurden keinerlei klinisch signifikante pharmakodynamische Interaktionen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol, Nifedipin oder diesen beiden Arzneimitteln gleichzeitig verabreicht wurde. Auch eine gleichzeitige Verabreichung von Phenobarbital, Cimetidin oder Östrogenen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.
• -Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• -Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75-325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• +Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel gegenüber ASS allein in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• -Unbekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannte Häufigkeit: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: schwere Neutropenie (<0,45× 109/l), Thrombozytopenie (<80× 109/l).
• +Selten: schwere Neutropenie (<0,45×109/l), Thrombozytopenie (<80×109/l).
• -Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Agueusie.
• +Sehr selten: Störungen des Geschmacksempfindens, Ageusie.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: B01AC04
• +ATC-Code
• +B01AC04
• -Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady-state erreichte. Bei Erreichen des Steady-state mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• +Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag ein Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• -Klinische Studien
• -Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1-3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• -Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit atherothrombotisch bedingten Ereignissen: Herzinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischer Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• +Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde anhand der Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS beurteilt.
• +In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -Die kombinierte Verabreichung von Clopidogrel und ASS senkte signifikant die Anzahl Patienten, die den ersten primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) erreichten. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Der erste primäre Endpunkt kombinierte den kardiovaskulären Tod sowie Herzinfarkt oder der Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Plazebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. relative Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48, 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64, 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79, 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
• +Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48; 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64; 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79; 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
• -In die CLARITY-Studie wurden 3491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen.
• -Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1752) oder Placebo (n = 1739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75-162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24-0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• +In die CLARITY-Studie wurden 3'491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach einem ST-Hebungsinfarkt aufgenommen.
• +Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1'752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p<0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
• -In der ACTIVE-A-Studie (N = 7554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2490 ± 7630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• +Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2'490 ± 7'630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• -Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Initialdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30-60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• +Cmax des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der Clopidogrel 300-mg-Initialdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. Cmax wird etwa 30–60 Minuten nach Einnahme erreicht.
• -Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-m-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-m-/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• -Der Einfluss des CAP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• +Der Einfluss des CAP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen von Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gibt jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2'721), CHARISMA (n = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1'477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax -Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• +
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• -Leberinsuffizienz
• -Nach Einmalgabe wie im Steady-state (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgeradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls ähnlich in beiden Gruppen.
• -Ethnie
• +Genetische Polymorphismen
• -Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkung aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• +Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen, bestanden die am meisten beobachteten unerwünschten Wirkungen aus hepatischen Veränderungen, die bei einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf den hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• +Kanzerogenität
• +
• -Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch. In Studien zum Einfluss auf die Fertilität bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• +Des Weiteren, zeigte sich Clopidogrel in entsprechenden Untersuchungen als nicht genotoxisch.
• +Reproduktionstoxizität
• +In Studien zum Einfluss auf die Fertilität bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Lactab à 75 mg: 28 und 84. (B)
• +Lactab à 75 mg: 28 und 84. [B]
• -September 2018.
• -Interne Versionsnummer: 12.1
• +Dezember 2019.
• +Interne Versionsnummer: 15.1