• -Bisher sind keine Daten über die Erwachsenenendgrösse verfügbar, die bei Turner-Patientinnen oder bei Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz nach einer Behandlung mit Somatropin erreicht wird.
• -Kleinwuchs bei Kindern (aktuelle Körpergrösse SDS <-2.5 und elternbezogene Zielgrösse SDS <-1) infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age), deren Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge bezogen auf das Gestationsalter <-2.0 SD betrugen und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeit <0 SDS im letzten Jahr).
• +Kleinwuchs (aktuelle Körpergrösse SDS < -2.5 und elternbezogene Zielgrösse SDS < -1) infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age) bei Kindern, deren Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge bezogen auf das Gestationsalter < -2.0 SD betrugen und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeit <0 SDS im letzten Jahr).
• -Bei Turner-Patientinnen ist bisher nicht definiert, in welchem Altersjahr die Behandlung begonnen werden sollte. Insbesondere sind bisher keine Daten verfügbar, die gestatten würden, von einem Behandlungsbeginn im Kleinkindalter eine bessere Wirkung auf die Erwachsenenendgrösse zu erwarten als von einem Behandlungsbeginn in der Vorpubertät.
• -Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden.
• +Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnosestellung einer Wachstumsverzögerung begonnen werden.
• -Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Behandlung bis zum Erreichen der Endgrösse durchzuführen. Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit <+1 ist. Die Behandlung sollte ebenfalls beendet werden, wenn, bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist.
• +Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Behandlung bis zum Erreichen der Endgrösse durchzuführen. Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, falls der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit < +1 ist. Die Behandlung sollte ebenfalls beendet werden, wenn, bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist.
• -Zu Beginn einer Behandlung mit Somatropin beträgt die empfohlene Dosis 0.15-0.3 mg pro Tag. Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden und ist anhand der klinischen Reaktion, den auftretenden Nebenwirkungen und der Konzentration des Insulin-like Growth Factors 1 (IGF-1) im Serum zu kontrollieren. Dosiserhöhungen können, falls erforderlich, einmal pro Monat vorgenommen werden. Die benötigte endgültige Somatropin-Dosis ist selten höher als 1.0 mg/Tag.
• -Die niedrigste wirksame Dosis sollte verabreicht werden; der Bedarf kann mit zunehmendem Alter oder bei übergewichtigen Patienten sinken. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer.
• +Zu Beginn einer Behandlung mit Somatropin beträgt die empfohlene Dosis 0.15-0.3 mg pro Tag. Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden und ist anhand der klinischen Reaktion, den auftretenden unerwünschten Wirkungen und der Konzentration des Insulin-like Growth Factors 1 (IGF-1) im Serum zu kontrollieren. Dosiserhöhungen können, falls erforderlich, einmal pro Monat vorgenommen werden. Die benötigte endgültige Somatropin-Dosis ist selten höher als 1.0 mg/Tag.
• +Die niedrigste wirksame Dosis sollte verabreicht werden. Der Bedarf kann mit zunehmendem Alter oder bei übergewichtigen Patienten sinken.
• -Saizen Liquid ist zur Mehrfachanwendung durch subkutane Injektion vorgesehen. Für Informationen zur Somatropinmenge pro Zylinderampulle sowie zur Konzentration vgl. «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit».
• -Saizen Liquid wird subkutan injiziert. Nach sorgfältiger Anweisung kann die subkutane Injektion auch vom Patienten selbst oder von Angehörigen bzw. Pflegepersonen vorgenommen werden. Die Anwendung eines Autoinjektors durch Kinder hat immer unter der Aufsicht eines Erwachsenen zu erfolgen. Da die langfristige subkutane Administration von Saizen Liquid zu einer Lipoatrophie führen kann, wenn die Injektion immer an derselben Stelle erfolgt, sollte die Injektionsstelle variiert werden.
• -Die Hinweise in der Packungsbeilage und der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Autoinjektors müssen befolgt werden (vgl. «Hinweise für die Handhabung»).
• +Saizen Liquid ist zur Mehrfachanwendung durch subkutane Injektion vorgesehen. Für Informationen zur Somatropinmenge pro Zylinderampulle sowie zur Konzentration vgl. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit.
• +Saizen Liquid wird subkutan injiziert. Nach sorgfältiger Anweisung kann die subkutane Injektion auch vom Patienten selbst oder von Angehörigen bzw. Pflegepersonen vorgenommen werden. Die Anwendung eines Injektors durch Kinder hat immer unter der Aufsicht eines Erwachsenen zu erfolgen. Da die langfristige subkutane Administration von Saizen Liquid zu einer Lipoatrophie führen kann, wenn die Injektion immer an derselben Stelle erfolgt, sollte die Injektionsstelle variiert werden.
• +Die Hinweise in der Packungsbeilage und der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Injektors müssen befolgt werden (vgl. Hinweise für die Handhabung).
• +Geschlecht: Bei Frauen und Mädchen ab der Pubertät werden zur Erreichung einer adäquaten Wirksamkeit höhere Somatropin-Dosen benötigt als bei Männern. Dies gilt in verstärktem Masse bei Zufuhr exogener Östrogene (siehe auch Interaktionen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Nach erfolgtem Epiphysenschluss wird vor dem Weiterführen einer Therapie empfohlen, mittels endokriner Tests das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels erneut zu bestätigen und die Substitutionstherapie mit den für Erwachsene empfohlenen, geringeren Dosen weiterzuführen.
• +Nach erfolgtem Epiphysenschluss wird vor der Weiterführung einer Therapie empfohlen, mittels endokriner Tests das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels erneut zu bestätigen und die Substitutionstherapie mit den für Erwachsene empfohlenen, geringeren Dosen weiterzuführen.
• -Patienten mit Minderwuchs aufgrund chronischer Niereninsuffizienz müssen regelmässig auf Progredienz einer renalen Osteodystrophie hin untersucht werden. Bei Kindern mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophie konnte eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder eine avaskuläre Nekrose des Femurkopfes beobachtet werden. Ein Zusammenhang mit der Somatropin-Therapie konnte nicht belegt werden. Vor Beginn einer Somatropin-Therapie sollte eine radiologische Untersuchung des Hüftgelenkes durchgeführt werden.
• +Patienten mit Minderwuchs aufgrund chronischer Niereninsuffizienz müssen regelmässig auf Progredienz einer renalen Osteodystrophie hin untersucht werden. Bei Kindern mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophie wurde eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder eine avaskuläre Nekrose des Femurkopfes beobachtet. Ein Zusammenhang mit der Somatropin-Therapie konnte nicht belegt werden. Vor Beginn einer Somatropin-Therapie sollte eine radiologische Untersuchung des Hüftgelenkes durchgeführt werden.
• +In Phasen eines starken Wachstums kann es bei Kindern zur Erstmanifestation oder zum Fortschreiten einer Skoliose kommen. In einigen Patientengruppen (z.B. Turner-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom) sind Skoliosen häufiger. Da Somatropin die Wachstumsrate steigert, sollten die Patienten bezüglich des Auftretens oder der Progression einer Skoliose überwacht werden. Es gibt jedoch bisher keine Hinweise, dass Somatropin die Inzidenz oder den Schweregrad einer Skoliose erhöht.
• +Interaktion mit exogenen Östrogenen
• +Exogene Östrogene können, insbesondere bei oraler Gabe, die IGF-1-Konzentration im Serum reduzieren und dadurch die Wirksamkeit von Somatropin abschwächen. Bei Patientinnen unter einer Östrogentherapie kann daher eine höhere Somatropin-Dosis erforderlich sein, um IGF-1-Konzentrationen im altersentsprechenden Bereich zu erreichen. Dies sollte beachtet werden, wenn bei einer Patientin unter einer Substitutionstherapie mit Somatropin neu eine Östrogenbehandlung eingeleitet wird. Zur Kontrazeption sollten nichthormonale Methoden zur Anwendung kommen (siehe auch Schwangerschaft / Stillzeit).
• +Umgekehrt kann es beim Absetzen einer Östrogentherapie aufgrund eines Anstiegs der IGF-1-Spiegel zu einer Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Wirkungen von Somatropin kommen. Eine Dosisreduktion kann daher erforderlich sein.
• +Es gibt Hinweise, dass diese Veränderungen bei transdermaler Östrogen-Applikation geringer ausgeprägt sind.
• +
• -Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kleinwuchs infolge SGA mit Somatropin erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergrösse beendet wird.
• +Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kleinwuchs infolge SGA mit Somatropin erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endgrösse beendet wird.
• -In sehr seltenen Fällen, in denen hohe Antikörper-Konzentrationen erreicht werden, kann jedoch zum Beispiel bei Patienten, deren Minderwuchs durch eine Deletion innerhalb des Wachstumshormon-Genkomplexes bedingt ist, die Wirksamkeit der Somatropin-Behandlung beeinträchtigt sein.
• -Bei Patienten mit bestätigtem Wachstumshormonmangel, die auf die Behandlung mit Saizen Liquid nicht ansprechen, sollte deshalb nach Antikörpern gegen humanes Wachstumshormon gesucht und ausserdem die Schilddrüsenfunktion überprüft werden.
• +In sehr seltenen Fällen, in denen hohe Antikörper-Konzentrationen erreicht werden, kann jedoch zum Beispiel bei Patienten, deren Minderwuchs durch eine Deletion innerhalb des Wachstumshormon-Genkomplexes bedingt ist, die Wirksamkeit der Somatropin-Behandlung beeinträchtigt sein. Bei Patienten mit bestätigtem Wachstumshormonmangel, die auf die Behandlung mit Saizen Liquid nicht ansprechen, sollte deshalb nach Antikörpern gegen humanes Wachstumshormon gesucht und ausserdem die Schilddrüsenfunktion überprüft werden.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden kann die therapeutische Wirkung von Somatropin herabsetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls eine Glukokortikoid-Substitution notwendig ist, sollte die Somatropin-Dosis sorgfältig angepasst werden.
• -Der durch eine Somatropin-Therapie induzierte Anstieg der Konzentration von IGF-1 im Serum kann durch oral verabreichte Östrogene reduziert werden. Patienten benötigen gegebenenfalls während einer oralen Östrogen-Therapie eine höhere Somatropin-Dosis.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden kann die therapeutische Wirkung von Somatropin herabsetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Falls eine Glukokortikoid-Substitution notwendig ist, sollte die Somatropin-Dosis sorgfältig angepasst werden.
• +Exogene Östrogene können, insbesondere bei oraler Gabe, die IGF-1-Konzentration im Serum reduzieren und dadurch die Wirksamkeit von Somatropin abschwächen (siehe Dosierung/Anwendung und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Wachstumshormone können die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1, einem Enzym das inaktives Cortison in Cortisol umwandelt, erniedrigen. Bei einigen Patienten kann sich so bei Initiierung einer Therapie mit Wachstumshormonen eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz manifestieren. Bei glukokortikoid-substituierten Patienten kann der Beginn einer Somatropin-Therapie zu Anzeichen eines Cortisol-Mangels führen. Gegebenenfalls muss die Glukokortikoid-Dosis entsprechend angepasst werden.
• +Wachstumshormone können die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1, einem Enzym, das inaktives Cortison in Cortisol umwandelt, reduzieren. Bei einigen Patienten kann sich so bei Einleitung einer Therapie mit Wachstumshormonen eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz manifestieren. Bei Glukokortikoid-substituierten Patienten kann der Beginn einer Somatropin-Therapie zu Anzeichen eines Cortisol-Mangels führen. Gegebenenfalls muss die Glukokortikoid-Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung einer Konzentrationserhöhung von Wachstumshormonen auf spezifische Stadien der Embryogenese bzw. des foetalen Wachstums soll das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
• +Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkungen einer Konzentrationserhöhung von Wachstumshormonen auf spezifische Stadien der Embryogenese bzw. des foetalen Wachstums soll das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
• -Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Somatropin sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Somatropin sind in der Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beschrieben (siehe dort).
• -Häufig: ≥1/100-<1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1’000-<1/100
• -Selten: ≥1/10’000-<1/1’000
• -Sehr selten: <1/10’000
• +Häufig: ≥1/100 - <1/10
• +Gelegentlich: ≥1/1'000 - <1/100
• +Selten: ≥1/10'000 - <1/1'000
• +Sehr selten: <1/10'000
• -Nicht bekannt: Antikörperbildung (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lokale und allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Nicht bekannt: Antikörperbildung (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Lokale und allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Nicht bekannt: Hyperinsulinismus, Insulinresistenz, Hyperglykämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Hyperinsulinismus, Insulinresistenz, Hyperglykämie (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Somatropin hat auch Wirkungen auf den Metabolismus der Proteine (anabolisierende Wirkung), der Kohlenhydrate (Veränderung der Glukosetoleranz) und der Lipide (lipolytische Wirkung). Weiterhin verändert Somatropin die Aktivität des Lebercytochroms P450 3A4.
• +Somatropin hat auch Wirkungen auf den Metabolismus von Proteinen (anabolisierende Wirkung), Kohlenhydraten (Veränderung der Glukosetoleranz) und Lipiden (lipolytische Wirkung). Weiterhin verändert Somatropin die Aktivität des Lebercytochroms P450 3A4.
• -17 dieser Patienten erhielten nach Abschluss dieser dreijährigen Therapie keine weitere Behandlung. Bei ihnen ging ein Teil der Wirksamkeit der Behandlung verloren, bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse konnte aber eine signifikante Zunahme der Endkörpergrösse um +0.7 Grössen-SDS beibehalten werden (p <0.01 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse).
• -13 Patienten erhielten nach einer Beobachtungsperiode unterschiedlicher Dauer einen zweiten Behandlungszyklus. Bei ihnen wurde nach einer mittleren kumulativen Therapiedauer von 6.1 Jahren bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse eine Gesamtzunahme um +1.3 Grössen-SDS verzeichnet (p = 0.001 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse). Der Unterschied der Grössenzunahme bis zum Erreichen der endgültigen Körpergrösse zwischen den Patienten, die 3 Jahre behandelt wurden, und jenen, die eine zusätzliche Behandlung erhielten, war statistisch signifikant (p <0.05).
• +17 dieser Patienten erhielten nach Abschluss dieser dreijährigen Therapie keine weitere Behandlung. Bei ihnen ging ein Teil der Wirksamkeit der Behandlung verloren, bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse konnte aber eine signifikante Zunahme der Endgrösse um +0.7 Grössen-SDS beibehalten werden (p <0.01 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse).
• +13 Patienten erhielten nach einer Beobachtungsperiode unterschiedlicher Dauer einen zweiten Behandlungszyklus. Bei ihnen wurde nach einer mittleren kumulativen Therapiedauer von 6.1 Jahren bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse eine Gesamtzunahme um +1.3 Grössen-SDS verzeichnet (p = 0.001 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse). Der Unterschied der Grössenzunahme bis zum Erreichen der endgültigen Körpergrösse zwischen den Patienten, die 3 Jahre behandelt wurden, und jenen, welche auch danach noch mit Somatropin weiterbehandelt wurden, war statistisch signifikant (p <0.05).
• -Die lokale Verträglichkeit von Lösungen von Saizen Liquid (8 mg/ml, Injektionsvolumen 1 ml), wurde bei der Injektion an Tieren als gut bewertet und erwies sich als geeignet für s.c. Anwendung.
• -Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für den Menschen hin.
• +Die lokale Verträglichkeit von Lösungen von Saizen Liquid (8 mg/ml, Injektionsvolumen 1 ml) wurde bei der Injektion an Tieren als gut bewertet und erwies sich als geeignet für s.c. Anwendung.
• +Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Genotoxizität deuten nicht auf ein spezielles Risiko für den Menschen hin.
• -Die chemische, physikalische und mikrobiologische Anbruchstabilität konnte über einen Gesamtzeitraum von 28 Tagen bei 2-8 °C nachgewiesen werden, davon kann an bis zu 7 beliebigen Tagen die Temperatur max. 25 °C betragen. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Nach der ersten Injektion muss die Saizen-Zylinderampulle oder der easypod-Autoinjektor, der die Zylinderampulle enthält, für maximal 28 Tage im Kühlschrank gelagert werden (2-8 °C), davon kann an bis zu 7 beliebigen Tagen die Lagerung ausserhalb des Kühlschranks bei einer Temperatur von max. 25 °C erfolgen. Nicht einfrieren.
• +Die chemische, physikalische und mikrobiologische Anbruchstabilität konnte über einen Gesamtzeitraum von 28 Tagen bei 2-8 °C nachgewiesen werden, davon kann an bis zu 7 beliebigen Tagen die Temperatur max. 25 °C betragen. Andere Lagerungszeiten und Lagerungsbedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders.
• +Nach der ersten Injektion müssen die Saizen-Zylinderampulle, resp. der easypod-Autoinjektor oder der aluetta Pen Injektor mit der eingesetzten Zylinderampulle für maximal 28 Tage im Kühlschrank gelagert werden (2-8 °C), davon kann an bis zu 7 beliebigen Tagen die Lagerung ausserhalb des Kühlschranks bei einer Temperatur von max. 25 °C erfolgen. Nicht einfrieren.
• -Bei Verwendung des easypod-Autoinjektors verbleibt die Zylinderampulle im Autoinjektor. Der nadelfreie cool.click II-Autoinjektor muss immer getrennt von der Saizen-Zylinderampulle ausserhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden.
• +Bei Verwendung des easypod-Autoinjektors oder des aluetta Pen Injektors verbleibt die Zylinderampulle im Injektor. Der nadelfreie cool.click II-Autoinjektor muss immer getrennt von der Saizen-Zylinderampulle ausserhalb des Kühlschranks aufbewahrt werden.
• -Zur Anwendung müssen die Hinweise in der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Autoinjektors befolgt werden.
• +Zur Anwendung müssen die Hinweise in der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Injektors befolgt werden.
• +Der aluetta Pen Injektor ist farbcodiert. Um die korrekte Dosis zu injizieren, muss er mit der Saizen-Zylinderampulle in der gleichen Farbe angewendet werden:
• +blau aluetta Pen Injektor 6 Saizen Liquid 6 mg
• +rot aluetta Pen Injektor 12 Saizen Liquid 12 mg
• +gelb aluetta Pen Injektor 20 Saizen Liquid 20 mg
• +
• +
• -Januar 2018.
• +Juli 2018.