• -Bei einer Umstellung der Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg wird empfohlen, die Verabreichung der ersten erhöhten Dosis wie bei der Ersteinnahme bei Therapiebeginn zu überwachen
• +Bei einer Umstellung der Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg wird empfohlen, die Verabreichung der ersten erhöhten Dosis wie bei der Ersteinnahme bei Therapiebeginn zu überwachen.
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, <55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder <60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren. der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• +·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, <55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder <60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -Da eine signifikante Bradykardie von Patienten mit einem Herzstillstand, einer unkontrollierten Hypertonie oder einer schweren unbehandelten Schlafapnoe in der Anamnese möglicherweise schlecht toleriert wird, sollte Gilenya bei diesen Patienten nicht angewendet werden
• +Da eine signifikante Bradykardie von Patienten mit einem Herzstillstand, einer unkontrollierten Hypertonie oder einer schweren unbehandelten Schlafapnoe in der Anamnese möglicherweise schlecht toleriert wird, sollte Gilenya bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Patienten, die Gilenya erhalten, sind anzuhalten, Infektionssymptome ihrem Arzt zu melden. Entwickelt ein Patient eine schwer wiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen und vor der Fortsetzung der Therapie eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
• +Patienten, die Gilenya erhalten, sind anzuhalten, Infektionssymptome ihrem Arzt zu melden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen und vor der Fortsetzung der Therapie eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
• -Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Gilenya beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo verglichen mit Baseline. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkten Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Gilenya aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Gilenya wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• +Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Gilenya beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkten Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Gilenya aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Gilenya wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• +Malignome
• +Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Gilenya berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya und darüber hinaus berichtet.Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Gilenya abgesetzt wird (s. unten „Absetzen der Therapie“). Nach Absetzen von Gilenya müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten.
• +Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. oben «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya»).
• -Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Gilenya zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• +Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene auch für Kinder und Jugendliche gelten. Bei Verordnung von Gilenya an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet werden:
• +·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie» oben). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• +·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Bei Kindern und Jugendlichen unter Gilenya wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• +·Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Gilenya zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• +·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10–12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium <2 vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• +·Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• +Wird die Behandlung mit Gilenya wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen,- sind die Abschnitte («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie die Unterabschnitte «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya» und «Absetzen der Therapie») zu berücksichtigen.
• +
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Gilenya herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Gilenya (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie 1 D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Gilenya mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Gilenya herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Gilenya (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Gilenya mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Gilenya (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der mit der empfohlenen Gilenya-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.
• +In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der Patienten mit der empfohlenen Gilenya-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.
• +Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• +Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod festgestellt.
• +
• -Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen hat keinen Einfluss auf einen erhöhten Atemwiderstand gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von >5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholine zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare beta-Agonisten.
• +Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholine zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare beta-Agonisten.
• - Gilenya 0.5 mg Placebo
• + Gilenya 0.5 mg Placebo
• -Relative Reduktion (%) 54
• +Relative Reduktion (%) 54
• -Risiko der Progression der Behinderung
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• -MRT-Endpunkte
• +Risiko der Progression der Behinderung
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• +MRT-Endpunkte
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• +Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.
• - 0.5 mg Gilenya Placebo
• + 0.5 mg Gilenya Placebo
• -Relative Verringerung (in %) 48
• +Relative Verringerung (in %) 48
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• -MRT-Endpunkte
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• +Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• +Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• +MRT-Endpunkte
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• +Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• +Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten im Intent-to-Treat-Kollektiv. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz herangezogen.
• +* Statistische Signifikanz vs. Placebo auf dem zweiseitigen 0.05-Niveau.
• - Gilenya 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• + Gilenya 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• -Relative Reduktion (%) 52
• +Relative Reduktion (%) 52
• -Risiko der Progression der Behinderung
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• -MRT-Endpunkte
• +Risiko der Progression der Behinderung
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• +MRT-Endpunkte
• - Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a IM, 30 µg
• + Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a IM, 30 µg
• -Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• +Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• -Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• -Hazard Ration (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• -MRT-Endpunkte
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• +Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ration (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +MRT-Endpunkte
• -Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• +Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• -Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• +Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• -November 2018.
• +Juni 2019.