• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, die innerhalb von 24 Stunden nach Brinavess-Gabe aufgetreten sind und von denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Brinavess angenommen wurde. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10): gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100.; selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, die innerhalb von 24 Stunden nach Brinavess-Gabe aufgetreten sind und von denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mit Brinavess angenommen wurde. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100; selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden Odemethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
• +Bei starken CYP2D6-Metabolisierern wird Vernakalant vorwiegend über CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung an Position 4 und anschliessender Glucuronidierung des resultierenden O-demethylierten Metaboliten verstoffwechselt. Bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern stellt die direkte Glucuronidierung von Vernakalant einen wichtigeren Metabolisierungsweg dar. Die im menschlichen Plasma zirkulierenden Hauptmetaboliten waren das Glucuronsäurekonjugat von 4-O-demethyliertem Vernakalant (bei extensiven Metabolisierern) bzw. das Glucuronsäurekonjugat von Vernakalant selbst (bei schwachen Metabolisierern), wobei keiner von beiden pharmakologisch aktiv ist.
• -Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240 mg [14C]markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
• +Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240 mg [14C]-markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
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