• -Wirkstoff: Belataceptum.
• -Hilfsstoffe: Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (Natriumgehalt: 0,65 mmol pro Durchstechflasche).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.
• -250 mg Belatacept pro Durchstechflasche.
• -Nach Rekonstitution enthält das Infusionskonzentrat 25 mg/ml Belatacept.
• +Wirkstoffe
• +Belataceptum.
• +Hilfsstoffe
• +Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii chloridum (Natriumgehalt: 0,65 mmol pro Durchstechflasche).
• -Zur Prophylaxe einer Transplantatabstossung bei Patienten nach Nierentransplantation mit einer Einleitungstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Mycophenolsäure und Kortikosteroiden.
• +Zur Prophylaxe einer Transplantatabstossung bei erwachsenen Empfängern eines Nierentransplantats in Kombination mit Mycophenolsäure und Kortikosteroiden.
• +Eine Umstellung von einer Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapie auf Nulojix ist nur bei Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-Intoleranz in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Die Verabreichung der ersten Dosis sollte unmittelbar vor oder während der Operation, jedoch vor Abschluss der Gefässanastomosen zum Transplantat erfolgen. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Die Verabreichung soll als 30-minütige intravenöse Infusion entsprechend des in folgender Tabelle aufgeführten Dosierungsschemas erfolgen.
• +Die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden. Vor der Verabreichung von Nulojix ist keine Prämedikation erforderlich. Die Therapie mit Nulojix erfordert kein therapeutisches Drug Monitoring.
• +Die Verabreichung soll als 30-minütige intravenöse Infusion erfolgen. Die empfohlene Dosis basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (in kg).
• +Initiierung zum Zeitpunkt der Transplantation:
• +Für Transplantatempfänger, die ab dem Zeitpunkt der Transplantation mit Nulojix behandelt werden («neu transplantierte Patienten»), sollte das Nulojix-Behandlungsschema mit einer Induktionstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten ergänzt werden.
• +Die Verabreichung der ersten Dosis sollte unmittelbar vor oder während der Operation, jedoch vor Abschluss der Gefässanastomosen zum Transplantat erfolgen. Die Dosis und Häufigkeit der Behandlung werden in der folgenden Tabelle angegeben.
• -
• -Die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden. Vor der Verabreichung von Nulojix ist keine Prämedikation erforderlich. Die Therapie mit Nulojix erfordert kein therapeutisches Drug Monitoring.
• -Dosisanpassung während der Behandlung
• +Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapieschema:
• +Eine Umstellung der immunsuppressiven Erhaltungstherapie von einem CNI-basierten auf ein Nulojix-basiertes Therapieschema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung des Nierentransplantates und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und ist nur angezeigt, wenn der Patient eine CNI-Intoleranz hat.
• +Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein Nulojix-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis von 5mg/kg Nulojix alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach 5mg/kg Nulojix alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit Nulojix sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von Nulojix fortgesetzt werden (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf Nulojix empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema»).
• +Dosisanpassung/ Anwendung
• -Ältere Patienten
• -Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Ältere Patienten
• +Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften / Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus.
• +Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus.
• -In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) war die PTLD-Häufigkeit bei mit Nulojix behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei EBV-seronegativen Transplantatempfängern, die mit Nulojix behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von Nulojix sollte eine Epstein-Barr-Virus-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit Nulojix behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) bei neu transplantierten Patienten war die PTLD-Häufigkeit bei mit Nulojix behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegativen Transplantatempfängern, die mit Nulojix behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von Nulojix sollte eine Epstein-Barr-Virus-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit Nulojix behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich Nulojix, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe PML-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich Nulojix, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML)-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das JC-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit Nulojix wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die Nulojix in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von Nulojix und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit Nulojix wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die Nulojix in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema [geringere Dosierung]) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von Nulojix und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Umstellung von einem Calcineurin Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapieschema
• +Die Umstellung von stabilen Nierentransplantat-Empfängern von einer CNI-basierten Erhaltungstherapie auf eine Belatacept-basierte Erhaltungstherapie ist nur angezeigt, wenn der Patient eine CNI-Unverträglichkeit hat. Für Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, liegen keine Daten vor.
• +Die Umstellung von klinisch stabilen Patienten, die ein CNI-basiertes Erhaltungsschema erhalten, auf ein Nulojix-basiertes Schema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). In allen Fällen wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer akuten Abstossung für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf Nulojix empfohlen.
• +
• -In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patient beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Nulojix sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patienten beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit Nulojix sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter Nulojix sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit Nulojix/Basiliximab/Mycophenolatmofetil/Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter Nulojix sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit Nulojix / Basiliximab / Mycophenolatmofetil / Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
• -Für den Einsatz von Belatacept bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierversuchen gab es keine direkten oder indirekten Hinweise auf schädliche Auswirkungen im Hinblick auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Dosierungen bis zum 16-fachen und 19-fachen der Humandosis von 10 mg/kg auf AUC-Basis.
• +Für den Einsatz von Belatacept bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierversuchen gab es keine direkten oder indirekten Hinweise auf schädliche Auswirkungen im Hinblick auf die embryonale/fötale Entwicklung bei Dosierungen bis zum 16-fachen und 19-fachen der Humandosis von 10 mg/kg auf AUC-Basis (area under the curve).
• -Abatacept, ein Fusionsprotein, welches sich zu Belatacept bezüglich zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet, hat bei Nagern eine höhere Aktivität. Demzufolge sind präklinische Studien, welche mit Abatacept durchgeführt wurden, auch relevant für die Beurteilung der Sicherheit von Belatacept. Bei einer Verabreichung von bis zu 45 mg/kg Abatacept (entsprechend der 3-fachen MRHD-Exposition von Belatacept) an weibliche Ratten alle drei Tage während der frühen Trächtigkeit und während der Laktationsphase wurden keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen verursacht. Bei 200 mg/kg (entsprechend der 11-fachen MRHD Exposition) wurde jedoch ein 9-facher Anstieg der T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und eine Schilddrüsenentzündung bei einem einzigen weiblichen Jungtier beobachtet.
• +Abatacept, ein Fusionsprotein, welches sich zu Belatacept bezüglich zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet, hat bei Nagern eine höhere Aktivität. Demzufolge sind präklinische Studien, welche mit Abatacept durchgeführt wurden, auch relevant für die Beurteilung der Sicherheit von Belatacept. Bei einer Verabreichung von bis zu 45 mg/kg Abatacept (entsprechend der 3fachen MRHD-Exposition von Belatacept) an weibliche Ratten alle drei Tage während der frühen Trächtigkeit und während der Laktationsphase wurden keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen verursacht. Bei 200 mg/kg (entsprechend der 11-fachen MRHD Exposition) wurde jedoch ein 9-facher Anstieg der T-Zell-abhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und eine Schilddrüsenentzündung bei einem einzigen weiblichen Jungtier beobachtet.
• -Die Sicherheit von Nulojix bei Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von Nulojix sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, ZNS-PTLD, Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
• -Die bezüglich Sicherheit untersuchte Population umfasste 949 Belatacept-Patienten (477 mit MI-Dosierungsschema und 472 mit LI-Dosierungsschema) und 476 Ciclosporin-Patienten. Die mediane Behandlungszeit lag über alle 3 Studien bei >3 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielt eine prophylaktische antivirale und antibakterielle Therapie.
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) nach 3 Jahren bei der Behandlung mit Belatacept in beiden Dosierungen waren Infektionen des Harntrakts, CMV-Infektionen, Pyrexie, Erhöhung des Kreatininspiegels, Pyelonephritis, Diarrhö, Gastroenteritis, Transplantat-Dysfunktion, Leukopenie, Pneumonie, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydration.
• +Neu transplantierte Patienten:
• +Die Sicherheit von Nulojix bei neu transplantierten Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von Nulojix sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, lymphoproliferativer Erkrankung des zentralen Nervensystems nach Transplantation (ZNS-PTLD), Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
• +Die bezüglich Sicherheit untersuchte Population umfasste 949 Belatacept-Patienten (477 mit MI-Dosierungsschema und 472 mit LI-Dosierungsschema) und 476 Ciclosporin-Patienten. Die mediane Behandlungszeit lag über alle 3 Studien bei > 3 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in allen Behandlungsgruppen erhielt eine prophylaktische antivirale und antibakterielle Therapie.
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) nach 3 Jahren bei der Behandlung mit Belatacept in beiden Dosierungen waren Infektionen des Harntrakts, Cytomegalievirus-Infektion (CMV-Infektionen), Pyrexie, Erhöhung des Kreatininspiegels, Pyelonephritis, Diarrhö, Gastroenteritis, Transplantat-Dysfunktion, Leukopenie, Pneumonie, Basalzellkarzinom, Anämie und Dehydration.
• -Die unerwünschten Wirkungen (von den Prüfärzten mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht), die bei ≥0,5% der Patienten zusätzlich zu Ereignissen mit klinischer Signifikanz kumulativ bis zu 3 Jahre auftraten, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien
• -Infektionen
• +Die unerwünschten Wirkungen (von den Prüfärzten mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht), die bei ≥0,5% der Patienten zusätzlich zu Ereignissen mit klinischer Signifikanz kumulativ bis zu 3 Jahre auftraten, sind nach MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit neu transplantierten Patienten
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: PML, Pilzinfektionen des Gehirns, CMV-Colitis, Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, Herpes genitalis, Staphylokokken-Infektionen.
• -Neoplasmen
• +Gelegentlich: PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie), Pilzinfektionen des Gehirns, Cytomegalievirus (CMV)-Colitis, Polyomavirus-assoziierte Nephropathie, Herpes genitalis, Staphylokokken-Infektionen.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: PTLD (Epstein-Barr-Virus-assoziierte post transplantation lymphoproliferative Erkrankung).
• -Blut- und Lymphsystem
• +Gelegentlich: PTLD (Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Funktionsstörungen des Herzens:
• -Häufig: Tachykardie, Bradykardie.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Psychiatrische Störungen:
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gefässe
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Tachykardie, Bradykardie.
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhtes C-reaktives Protein.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Untersuchungen
• +Häufig: Erhöhtes C-reaktives Protein.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen (neu transplantierte Patienten)
• -EBV-seronegative Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein speziell erhöhtes PTLD-Risiko. In klinischen Studien war das PTLD-Risiko von Transplantat-Empfängern mit negativem EBV (Epstein-Barr-Virus)-Serostatus, die mit Belatacept behandelt wurden, höher als bei EBV-positiven Patienten.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI, einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, MMF und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Epstein-Barr-Virus (EBV)-seronegative Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein speziell erhöhtes PTLD-Risiko. In klinischen Studien war das PTLD-Risiko von Transplantat-Empfängern mit negativem EBV-Serostatus, die mit Belatacept behandelt wurden, höher als bei EBV-positiven Patienten.
• +Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• +Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI (intensivere Dosierung), einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bis Jahr 3 kam es bei 5,5% der Patienten in der Belatacept MI Gruppe und bei 4,4% der Patienten in der Belatacept LI Gruppe zu akuten infusionsbedingten Reaktionen (die innerhalb 1 Stunde nach Infusion auftraten). Die häufigsten akuten infusionsbedingten Reaktionen bei kombinierten Belatacept-Behandlungen waren Hypotonie, Hypertonie, Flushing und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittel in ihrer Intensität und traten nur einmalig auf. Beim Vergleich von Belatacept mit Plazebo-Infusionen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Ereignisse (Plazebo-Infusionen wurden in Woche 6 und 10 der Behandlung mit Belatacept LI verabreicht, um MI und LI zu verblinden).
• +Bis Jahr 3 kam es bei 5,5% der Patienten in der Belatacept MI (intensivere Dosierung) Gruppe und bei 4,4% der Patienten in der Belatacept LI (geringere Dosierung) Gruppe zu akuten infusionsbedingten Reaktionen (die innerhalb 1 Stunde nach Infusion auftraten). Die häufigsten akuten infusionsbedingten Reaktionen bei kombinierten Belatacept-Behandlungen waren Hypotonie, Hypertonie, Flushing und Kopfschmerzen. Die meisten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittel in ihrer Intensität und traten nur einmalig auf. Beim Vergleich von Belatacept mit Plazebo-Infusionen gab es keine Unterschiede in der Häufigkeit der Ereignisse (Plazebo-Infusionen wurden in Woche 6 und 10 der Behandlung mit Belatacept LI verabreicht, um MI und LI zu verblinden).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L04AA28
• +ATC-Code
• +L04AA28
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Wirkmechanismus
• -Belatacept bindet an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen. Belatacept blockiert daher die CD28-vermittelte Kostimulation der T-Zellen und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die wichtigsten Mediatoren für die immunologische Antwort auf die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form des CTLA4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das CTLA4-Ig-Stamm-Molekül, von dem es abgeleitet ist. Diese stärkere Bindung erzeugt einen Grad der Immunsuppression, der erforderlich ist, um ein immunbedingtes Versagen bzw. eine Dysfunktion des Transplantats zu vermeiden. In Primatenmodellen für Nieren- und Inselzelltransplantationen bewirkte Belatacept als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Standardtherapien zur Verhinderung einer Abstossung im Vergleich zu Plazebo ein signifikant längeres Transplantatüberleben und hemmte die Produktion von Anti-Donor-Antikörpern.
• +Belatacept bindet an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen. Belatacept blockiert daher die CD28vermittelte Kostimulation der T-Zellen und hemmt deren Aktivierung. Aktivierte T-Zellen sind die wichtigsten Mediatoren für die immunologische Antwort auf die transplantierte Niere. Belatacept, eine modifizierte Form des CTLA4-Ig, bindet CD80 und CD86 stärker als das CTLA4-Ig-Stamm-Molekül, von dem es abgeleitet ist. Diese stärkere Bindung erzeugt einen Grad der Immunsuppression, der erforderlich ist, um ein immunbedingtes Versagen bzw. eine Dysfunktion des Transplantats zu vermeiden. In Primatenmodellen für Nieren- und Inselzelltransplantationen bewirkte Belatacept als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Standardtherapien zur Verhinderung einer Abstossung im Vergleich zu Plazebo ein signifikant längeres Transplantatüberleben und hemmte die Produktion von Anti-Donor-Antikörpern.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -In den klinischen Studien wurde Belatacept in zwei verschiedenen Dosierungsschemata (geringere Dosierung LI und intensivere Dosierung MI) vs. Ciclosporin verglichen und zwar jeweils mit der Einleitungstherapie Basiliximab und Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden.
• +Klinische Wirksamkeit
• +In den klinischen Studien wurde Belatacept in zwei verschiedenen Dosierungsschemata (geringere Dosierung [LI] und intensivere Dosierung [MI]) vs. Ciclosporin verglichen und zwar jeweils mit der Einleitungstherapie Basiliximab und Kombination mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden.
• +Studien 2 und 3: Phase 3 Studien bei neu transplantierten Patienten
• +
• -Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
• -Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss erweiterten Spenderkriterien durchgeführt: Hier wurden 543 Patienten mit Nieren von Todspendern folgender Kriterien (1) Spenderalter ≥60 Jahre; (2) Spenderalter ≥50 Jahre und andere Spender-Komorbiditäten (≥2 der folgenden: Schlaganfall, Hypertonie, Serumkreatinin >1,5 mg/dl); (3) Organspende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit des Organs ≥24 Stunden transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 58 Jahre; 67% waren männlich; 75% der Patienten waren weiss, 13% waren schwarz/Afroamerikaner und 12% gehörten einer anderen Rasse an; 3% hatten einen PRA-Wert von ≥10% und 53% hatten 4-6 HLA mismatches. Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation auf median 21 mg, 13 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, 3 Monaten und 6 Monaten reduziert.
• -Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung wie primäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Typ II membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und hämolytischem urämischem Syndrom (HUS), positiver T-Zell Kreuzprobe und aktuellem PRA-Wert (panel reactive antibodies) ≥30% (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) oder ≥50% (Studie mit Standard-Spenderkriterien) und Retransplantation (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) wurden von diesen zwei Phase 3 Studien ausgeschlossen.
• +Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
• +Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss erweiterten Spenderkriterien durchgeführt: Hier wurden 543 Patienten mit Nieren von Todspendern folgender Kriterien (1) Spenderalter ≥60 Jahre; (2) Spenderalter ≥50 Jahre und andere Spender-Komorbiditäten (≥2 der folgenden: Schlaganfall, Hypertonie, Serumkreatinin > 1,5 mg/dl); (3) Organspende nach Herztod oder (4) erwartete kalte Ischämiezeit des Organs ≥24 Stunden transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 58 Jahre; 67% waren männlich; 75% der Patienten waren weiss, 13% waren schwarz/Afroamerikaner und 12% gehörten einer anderen Rasse an; 3% hatten einen PRA-Wert von ≥10% und 53% hatten 4-6 HLA mismatches. Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation auf median 21 mg, 13 mg bzw. 10 mg nach einem Monat, 3 Monaten und 6 Monaten reduziert.
• +Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung wie primäre fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Typ II membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und hämolytischem urämischem Syndrom (HUS), positiver T-Zell Kreuzprobe und aktuellem PRA-Wert (panel reactive antibodies) ≥30% (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) oder ≥ 50% (Studie mit Standard-Spenderkriterien) und Retransplantation (Studie mit erweiterten Spenderkriterien) wurden von diesen zwei Phase 3 Studien ausgeschlossen.
• -·kombinierter Endpunkt einer gemessenen GFR <60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
• +·kombinierter Endpunkt einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥ 10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
• -In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (<3% mit zwei oder mehr Episoden).
• +In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥ IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (< 3% mit zwei oder mehr Episoden).
• - Studie 2: Spender nach Standard-Kriterien Studie 3: Spender nach erweiterten Kriterien
• - Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin
• - N ​= 219 N ​= 226 N ​= 221 N ​= 184 N ​= 175 N ​= 184
• + Studie 2: Spender nach Standard- Kriterien Studie 3: Spender nach erweiterten Kriterien
• + Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin
• + N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• -GFR <60 ​​ml/min/1,73 ​​m2 oder Abnahme der gemessenen GFR ≥10 ​ml/min/1,73 ​m2 von Monat 3 bis Monat 12 n (%) [95% CI] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• -p-Wert <0,0001 <0,0001 0,0018 NS
• -Gemessene durchschnittliche GFR (SD) ml/min/1,73 ​m2 Jahr 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• -p-Wert <0,0001 <0,0001 NS NS
• +GFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder Abnahme der gemessenen GFR ≥10 ml/min/1,73 m2 von Monat 3 bis Monat 12 n (%) [95% CI] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• +Gemessene durchschnittliche GFR (SD) ml/min/1,73 m2 Jahr 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• -Die Häufigkeit neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus (NODM), war nach 1 Jahr unter Belatacept vs. Ciclosporin 5% vs. 10% und nach 3 Jahren 8% vs. 10%.
• -
• +Die Häufigkeit neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus (NODM), war nach 1 Jahr unter Belatacept vs. Ciclosporin 5 % vs. 10 % und nach 3 Jahren 8 % vs. 10 %.
• +Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime
• +Umstellungsstudie NCT01820572 (Phase 3):
• +Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war der Anteil der Probanden, die mit einem funktionierenden Transplantat im Monat 24 überlebten. Insgesamt 446 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 48 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 398 Patienten), die 6 bis 60 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzprobe zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Die CNI-Reduktion und die Belatacept-Umstellungsphase folgten einem ähnlichen Schema wie die Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2) (siehe unten). Die Studiendauer betrug 24 Monate.
• +Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
• +Alle beschriebenen Endpunkte, inklusive dem primären Endpunkt, sind rein deskriptiv. Der primäre Endpunkt war die Nierenfunktion (Veränderung der eGFR vom Ausgangswert) im Monat 12. Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 76 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Dosis von 5 mg/kg Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht. Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100% der CNI-Dosis, gefolgt von 40-60% an Tag 15, 20-30 % an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Dosis von 5 mg/kg Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe «Dosierung Anwendung»). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36.
• +Im Monat 12 hatten alle 84 Patienten (100%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,9% (88/89) der Patienten in der CNI-Fortsetzungsgruppe mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. BPAR wurde bei 7,1% (6/84) Patienten in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei keinem in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Von den 81 Patienten in jeder Gruppe, die in die LTE-Periode eintraten ([Intention to treat-Long term] ITT-LT-Subpopulation), hatten 97% (79/81) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und 98,8% (80/81) in der CNI-Fortsetzungsgruppe bis Monat 36 mit einem funktionierenden Transplantat überlebt. Ein Fall von BPAR wurde in der Belatacept-Umstellungsgruppe und drei Fälle von BPAR in der CNI-Fortsetzungsgruppe während des LTE-Zeitraums berichtet; in der ITT-LT-Subpopulation bis zu 36 Monaten wurde BPAR bei 6,2% (5/81) bzw. 3,7% (3/81) der Patienten in der Belatacept-Umstellungs- bzw. CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Keines der BPAR-Ereignisse war vom Banff Schweregrad III. Bei jeweils einem Patienten je Gruppe mit BPAR kam es zu einem späteren Transplantatverlust. In Monat 12 betrug die mittlere (SD) Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=84) im Vergleich zu +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=89). Bis Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der cGFR gegenüber dem Ausgangswert +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Umstellungsgruppe (N=72) und +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe (N=69).
• +
• -217 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren erhielten Belatacept während einer Phase-2- und 2 Phase-3-Studien.
• -Bei den älteren Patienten stimmten die Ergebnisse im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit, gemessen anhand des Patienten- und Transplantatüberlebens, der Nierenfunktion und der akuten Abstossung mit denen der Gesamtstudienpopulation überein.
• +217 Patienten mit einer neu transplantierten Niere im Alter von mindestens 65 Jahren erhielten Belatacept während einer Phase-2- und 2 Phase-3-Studien.
• +Bei den älteren Patienten stimmten die Ergebnisse im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit, gemessen anhand des Patienten- und Transplantatüberlebens, der Nierenfunktion und der akuten Abstossung, mit denen der Gesamtstudienpopulation überein.
• +Absorption
• +Metabolismus
• +Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt.
• +
• -Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt. Eliminationshalbwertszeit, 8,2 (3,1-11,9) bzw. 9,8 (6,1-15,1) Tage; systemische Clearance 0,51 (0,33-0,75) bzw. 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.
• +Eliminationshalbwertszeit, 8,2 (3,1-11,9) bzw. 9,8 (6,1-15,1) Tage; systemische Clearance 0,51 (0,33-0,75) bzw. 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg.
• -Spezielle Populationen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet. In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
• -Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten.
• -In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus ) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
• -Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• +Mutagenität
• +In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
• +Kanzerogenität
• +In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
• +Die, bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete, erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten.
• +In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• +Weitere Daten
• +
• -Um eine Aggregatbildung zu vermeiden darf Nulojix nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• +Um eine Aggregatbildung zu vermeiden, darf Nulojix nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• -Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• +Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• +Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• -·Patientengewicht in kg × Belatacept-Dosis in mg/kg (5 oder 10 mg/kg, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») = Gesamtdosis in mg.
• +·Patientengewicht in kg x Belatacept-Dosis in mg/kg (5 oder 10 mg/kg, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») = Gesamtdosis in mg.
• -Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die Nulojix-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml = Dosis in mg/25) der rekonstituierten Nulojix-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten Nulojix-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.
• +Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die Nulojix-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml= Dosis in mg/25) der rekonstituierten Nulojix-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten Nulojix-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.
• -61521 (Swissmedic).
• +61521 (Swissmedic)
• -Nulojix wird als Pulver in Einweg-Durchstechflaschen und mit silikonfreien Einwegspritzen geliefert. Alle Teile der Spritze sind latexfrei. Nulojix ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche und zu 2 Durchstechflaschen erhältlich. (A)
• +Nulojix wird als Pulver in Einweg- Durchstechflaschen und mit silikonfreien Einwegspritzen geliefert. Alle Teile der Spritze sind latexfrei. Nulojix ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche und zu 2 Durchstechflaschen erhältlich. (A)
• -Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
• +Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• -Dezember 2017.
• +Juli 2022