• +Erhöhtes Risiko einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
• +Marktüberwachungsdaten weisen darauf hin, dass die Verabreichung von Antithymozytenglobulin als immunsuppressive Induktion, gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Verabreichung der Belatacept-Initialdosis, das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats erhöhen kann. Diese Postmarketing-Fälle wurden bei Patienten mit anderen prädisponierenden Risikofaktoren für eine Venenthrombose des Nierentransplantats beobachtet.
• +Die gleichzeitige oder fast gleichzeitige, kombinierte Gabe von Antithymozytenglobulin und Belatacept kann das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats bei Patienten mit weiteren dafür prädisponierenden Risikofaktoren erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Venenthrombose des Nierentransplantats bei gleichzeitiger oder fast gleichzeitiger Koadministration mit Antithymozytenglobulin
• +Nach Markteinführung wurden Fälle einer Venenthrombose des Nierentransplantats bei solchen Patienten berichtet, die prädisponierende Risikofaktoren aufwiesen und eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit Antithymozytenglobulin gleichzeitig oder fast gleichzeitig mit der Initialdosis von Belatacept erhielten.
• -Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert.
• -Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
• +Eine Phase-3-Studie wurde mit Nierentransplantaten gemäss Standard-Spenderkriterien durchgeführt. Hier wurden 666 Patienten mit Organen von einem lebenden oder einem verstorbenen Spender (kalte Ischämiezeit von <24 Stunden) transplantiert. Das mittlere Alter der Patienten war 45 Jahre; 58% der Organe waren von lebenden Spendern; 3% der Patienten wurden re-transplantiert, 69% waren männlich; 61% der Patienten waren weiss, 8% waren schwarz/Afroamerikaner und 31% gehörten einer anderen Rasse an; 16% hatten einen PRA-Wert (panel reactive antibodies) von ≥10% und 41% hatten eine Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches). Die Kortikosteroid-Dosierung wurde nach der Transplantation reduziert auf median 20 mg, 12 ​mg bzw. 10 ​mg nach einem Monat, drei Monaten und 6 Monaten.
• -Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• +Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• -Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20-25 °C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2-8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• -Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• +Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• +Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8 °C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern.
• -Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Dextroselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von Nulojix beigelegt.
• +Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von Nulojix beigelegt.
• +Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbehälter zu transferieren.
• +
• -Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Nulojix-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20-25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 °C bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die Nulojix-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte Nulojix-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
• +Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Nulojix-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die Nulojix-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte Nulojix-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
• -März 2017.
• +Dezember 2017.