• -Prävention einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reinfektion bei HBV-DNA-negativen Patienten ≥6 Monate nach einer Lebertransplantation aufgrund einer Hepatitis-B-induzierten Leberinsuffizienz.
• -Zutectra ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.
• -Die gleichzeitige Anwendung geeigneter Virostatika ist gegebenenfalls als Standardprophylaxe von einer Hepatitis-B-Reinfektion zu erwägen.
• +Prävention einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reinfektion bei HBsAg- und bei HBV-DNA-negativen erwachsenen Patienten frühestens 1 Woche nach einer Lebertransplantation aufgrund eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens.
• +Zum Zeitpunkt der Transplantation müssen die Patienten HBV-DNA negativ sein. Zu Beginn der Prophylaxe mit s.c. Zutectra müssen Patienten HBsAg-negativ sein und der anti-HBs Serumspiegel muss ≥400 I.E./l betragen, um adäquate Anti-HBs-Abdeckung während des Übergangs von der intravenösen zur subkutanen Verabreichung zu gewährleisten.
• +Die gleichzeitige Anwendung geeigneter Virostatika ist als Standardprophylaxe von einer Hepatitis-B-Reinfektion zu erwägen.
• -Vor Beginn der subkutanen Behandlung mit Zutectra sind die Anti-HBs-Serumspiegel mit einem geeigneten intravenösen Hepatitis-B-Immunglobulin auf ein Niveau von 300-500 I.E./l oder mehr zu stabilisieren. Die erste Zutectra-Dosis ist bei stabilisiertem Anti-HBs-Serumspiegel etwa 14-21 Tage nach der letzten intravenösen Dosis zu verabreichen, um adäquate Anti-HBs-Abdeckung während des Übergangs von der intravenösen zur subkutanen Verabreichung zu gewährleisten.
• +Vor Beginn der subkutanen Behandlung mit Zutectra sind die ausreichenden Anti-HBs-Serumspiegel mit einem geeigneten intravenösen Hepatitis-B-Immunglobulin auf ein Niveau von 400 I.E./l oder mehr zu stabilisieren.
• -Bei HBV-DNA-negativen Erwachsene ≥6 Monate nach Lebertransplantation:
• -·Patienten mit <75 kg Körpergewicht: 500 I.E. (1 ml)/Woche
• -·Patienten mit ≥75 kg Körpergewicht: 1'000 I.E. (2× 1 ml)/Woche
• -Die Zutectra-Dosis kann auf bis zu 1'000 I.E./Woche angepasst werden, um bei HBsAg-negativen, HBV-DNA-negativen Patienten einen Anti-HBs-Serumspiegel von >100 I.E./l zu erhalten.
• -Der Anti-HBs-Serumspiegel der Patienten muss regelmässig kontrolliert werden.
• +Die initiale Dosis beträgt 1'000 I.E. Die Folgedosen werden individuell festgelegt und betragen zwischen 500-1000 I.E. (in Ausnahmefällen auf bis zu 1'500 I.E.), als subkutane Injektionen, verabreicht wöchentlich oder in Intervallen von 14 Tagen, je nach gemessenem Talspiegel von anti-HBs. Die Talspiegel dürfen eine anti-HBs-Konzentration von 100 I.E./l nicht unterschreiten. Die Serumtalspiegel müssen während den ersten 2 Monate wöchentlich kontrolliert werden, bevor auf eine 2-wöchentliche Kontrolle übergegangen werden kann.
• -Dem Arzneimittel liegt eine Packungsbeilage mit detaillierten Anweisungen für die Anwendung bei. Voraussetzung dafür, dass der Patient oder eine Betreuungsperson die Injektionen zuhause vornehmen kann, ist die vorausgehende Einweisung durch einen Arzt, der Erfahrung darin besitzt, Patienten für die Selbstbehandlung im heimischen Umfeld zu schulen. Der Patient bzw. die Betreuungsperson lernt, wie man Injektionen setzt, wie man ein Patiententagebuch führt und welche Massnahmen zu ergreifen sind, wenn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten. Ein ausreichender Beobachtungszeitraum mit stabilen Anti-HBs-Talspiegeln von >100 I.E./l sowie ein Behandlungsschema mit fixer Dosierung sind erforderlich. Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss ausserdem die Anweisungen zur Injektionstechnik und zum Therapieschema einhalten, um sicherzustellen, dass auch nach längeren Phasen zwischen zwei Kontrollmessungen Anti-HBs-Talspiegel von >100 I.E./l erhalten bleiben.
• +Dem Arzneimittel liegt eine Packungsbeilage mit detaillierten Anweisungen für die Anwendung bei. Voraussetzung dafür, dass der Patient oder eine Betreuungsperson die Injektionen zuhause vornehmen kann, ist die vorausgehende Einweisung durch einen Arzt, der Erfahrung darin besitzt, Patienten für die Selbstbehandlung im heimischen Umfeld zu schulen. Der Patient bzw. die Betreuungsperson lernt, wie man Injektionen setzt, wie man ein Patiententagebuch führt und welche Massnahmen zu ergreifen sind, wenn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten. Ein ausreichender Beobachtungszeitraum mit stabilen Anti-HBs-Talspiegeln von >100 I.E./l sowie ein Behandlungsschema mit fixer Dosierung sind erforderlich: der Überwachungszeitplan der Anti-HBs-Antikörper Serumspiegel der Patienten (s.o.) muss genau eingehalten werden. Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss ausserdem die Anweisungen zur Injektionstechnik und zum Therapieschema einhalten, um sicherzustellen, dass auch nach längeren Phasen zwischen zwei Kontrollmessungen Anti-HBs-Talspiegel von >100 I.E./l erhalten bleiben.
• -Zutectra enthält eine geringe Mengen an IgA. Bei Patienten mit IgA-Mangel besteht die Möglichkeit, dass sie IgA-Antikörper ausbilden und nach Verabreichung von IgA-haltigen Blutbestandteilen eine anaphylaktische Reaktion zeigen. Der Arzt muss daher den Nutzen der Zutectra-Therapie gegen das potenzielle Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen abwägen.
• +Zutectra enthält eine geringe Menge an IgA. Bei Patienten mit IgA-Mangel besteht die Möglichkeit, dass sie IgA-Antikörper ausbilden und nach Verabreichung von IgA-haltigen Blutbestandteilen eine anaphylaktische Reaktion zeigen. Der Arzt muss daher den Nutzen der Zutectra-Therapie gegen das potenzielle Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen abwägen.
• -Mögliche Komplikationen können häufig vermieden werden, indem sichergestellt wird, dass:
• -·die Patienten nicht überempfindlich gegen normales Immunglobulin vom Menschen sind, indem das Arzneimittel zunächst langsam injiziert wird.
• -·die Patienten für die Dauer der Injektion sorgfältig auf jegliche Symptome überwacht werden. Nachdem die Injektion abgeschlossen ist, ist der Patient noch mindestens 20 Minuten nachzubeobachten.
• +Mögliche Komplikationen können häufig vermieden werden:
• +·indem das Arzneimittel anfangs langsam injiziert wird;
• +·indem sichergestellt wird, dass die Patienten für die Dauer der Injektion sorgfältig auf jegliche Symptome überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, die bisher mit einem anderen Immunglobulin-Präparat behandelt wurden oder die eine längere Behandlungspause hatten, müssen während der gesamten Dauer der ersten Injektion sowie eine Stunde lang nach der ersten Injektion auf mögliche Nebenwirkungen beobachtet werden.
• +Alle anderen Patient sind mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.
• -Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, die in drei klinischen Studien auftraten, waren gering- bis mittelgradig ausgeprägt. In Einzelfällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen anaphylaktischen Schock verursachen.
• +Die meisten unerwünschten Arzneimittelreaktionen, die in vier klinischen Studien auftraten, waren gering- bis mittelgradig ausgeprägt. In Einzelfällen kann normales Immunglobulin vom Menschen einen anaphylaktischen Schock verursachen.
• -Die folgenden Nebenwirkungen sind bei 3'558 subkutanen Anwendungen von Zutectra im Rahmen dreier abgeschlossener klinischer Studien und 1'006 Anwendungen im Rahmen einer nicht-interventionellen Post-Authorization-Safety-Studie (PASS) aufgetreten.
• -Die in den drei Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten <1/10000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unspezifische Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen.
• -Störungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Oberbauchschmerzen.
• -Reaktionen an der Einstichstelle
• -Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Schmerzen, Urtikaria, Hämatom, Erythem.
• -Die für Zutectra angegebenen Nebenwirkungen entsprechen dem für diese Klasse erwarteten Profil.
• -Sonstige:
• -Zusätzlich sind aus abgeschlossenen klinischen Studien folgende Einzelfälle berichtet worden:
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Erschöpfung, Müdigkeit.
• -Gefässerkrankungen: Hypertonie.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nasopharyngitis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelkrämpfe.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: oropharyngeale Schmerzen.
• +Die folgenden Nebenwirkungen sind bei 4'810 subkutanen Anwendungen von Zutectra im Rahmen von vier abgeschlossenen klinischen Studien und 1'006 Anwendungen im Rahmen einer nicht-interventionellen Post-Authorization-Safety-Studie (PASS) aufgetreten.
• +Die in den vier Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000); sehr selten <1/10000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen unter relevanten medizinischen Überschriften zusammengefasst.
• +Systemorganklasse gemäss MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitis Selten*
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Selten*
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Gelegentlich
• +Herzerkrankungen Palpitationen, Herzbeschwerden Selten*
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Selten*
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Oropharynx Selten*
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Oberbauchschmerzen Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus, Ausschlag Selten*
• +Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Muskelkrämpfe Selten*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelle Häufig
• +Erschöpfung, Müdigkeit Selten*
• +
• +* Einzellfälle
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
• +Zu den Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Nebenwirkungen wie Schmerzen, Urtikaria an der Injektionsstelle, Hämatome und Erythem.
• -Normale Immunglobuline können gelegentlich Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, Hypotonie und mittelgradige Schmerzen der Lendenwirbelsäule hervorrufen.
• +Normale Immunglobuline können gelegentlich Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, Hypotonie und mittelgradige Schmerzen der Lendenwirbelsäule hervorrufen.
• -Die Ziele der offenen, prospektiven, einarmigen klinischen Studie (Biotest 974) waren die Untersuchung der Durchführbarkeit einer Selbstinjektion zu Hause (einschliesslich Patientencompliance) sowie der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Anwendung von Zutectra in einer Population stabiler Patienten während der Langzeitprävention einer Reinfektion nach Lebertransplantation (66 Patienten). Alle Patienten in dieser Studie mussten eine Schulungsphase von mindestens 29 Tagen absolvieren und die Selbstinjektion zu Hause konnte frühestens am Tag 36 beginnen. Mit Ausnahme von 6 Patienten, die ihre Teilnahme vor Tag 36 beendeten, konnten schliesslich alle Patienten die Injektion sowohl im Krankenhaus als auch zu Hause völlig selbstständig durchführen. Zwei Patienten beendeten die Teilnahme an der Studie wegen ARs (Hypersensitivität nach einem Monat Behandlung sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz und Blutdruckveränderung nach der ersten Dosierung). Kein Patient beendete die Teilnahme an der Studie vorzeitig, weil die Selbstbehandlung zu Hause nicht durchführbar war. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase wurden bei allen Patienten bei jeder Untersuchung im Serum konstante HBs-Antikörperkonzentrationen von ≥100 IE/l gemessen; bei 7 von 66 Patienten wurden HBs-Antikörperkonzentrationen von ≤150 I.E./l gemessen, die eine entsprechende Anpassung der Dosis von Zutectra benötigten. Die Mittelwerte betrugen am Ende der Behandlungsphase 312,0±103,5 IE/l. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 53 von 66 Patienten (80,3%) eine antivirale Behandlung, 13 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase trat keine HBV-Reinfektion auf und kein Patient wurde HBsAg-positiv getestet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• -In die nicht-interventionelle Post-Authorization-Safety-Studie (PASS 978) wurden 61 erwachsene Patienten ≥6 Monate nach einer Lebertransplantation aufgrund eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens aufgenommen. Ziel der Studie war die Beurteilung des Compliancegrades von Patienten, die Zutectra zur Prävention einer Hepatitis-B-Reinfektion als subkutane Selbstinjektion zu Hause anwendeten. Die Behandlung mit Zutectra erfolgte entsprechend den Informationen und Dosierungsanweisungen in der Fachinformation. Die anhand der anti-HBs-Serumspiegel gemessene Compliance konnte bei 57 von 61 Patienten (93%) gezeigt werden, wobei kein Wert unter 100 IE/l lag. Es gab drei Patienten mit Laborwerten, welche während der Beobachtungsphase von «klinisch nicht relevant» zu «klinisch relevanten» Veränderungen im Blut oder Urin gewechselt haben (LDL 340 U/l auf 664 U/l, Harnstoff 98 mg/dl auf 11 mg/dl, Kreatinin 1,77 mg/dl auf 1,91 mg/dl) ohne dass die Therapie geändert wurde. Beim Abschlusstermin wurde ein mittlerer anti-HBs-Serumspiegel von 254,3 IE/l erreicht. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 42 von 61 Patienten (68,9%) eine antivirale Behandlung, 19 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Ein Patient hatte Hepatitis B Re-Infektion nach 6 Monaten Behandlung mit Zutectra. Der HBsAg Befund war positiv nach der Umstellung der immunsuppressiven Therapie bei diesem Patienten mit Lebertransplantation. Elf Patienten (18%) hatten mindestens eine SAE. Es wurden keine mit dem Prüfpräparat assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• +Die Ziele der offenen, prospektiven, einarmigen klinischen Studie (Biotest 974) waren die Untersuchung der Durchführbarkeit einer Selbstinjektion zu Hause (einschliesslich Patientencompliance) sowie der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Anwendung von Zutectra in einer Population stabiler Patienten während der Langzeitprävention einer Reinfektion nach Lebertransplantation (66 Patienten). Alle Patienten in dieser Studie mussten eine Schulungsphase von mindestens 29 Tagen absolvieren und die Selbstinjektion zu Hause konnte frühestens am Tag 36 beginnen. Mit Ausnahme von 6 Patienten, die ihre Teilnahme vor Tag 36 beendeten, konnten schliesslich alle Patienten die Injektion sowohl im Krankenhaus als auch zu Hause völlig selbstständig durchführen. Zwei Patienten beendeten die Teilnahme an der Studie wegen ARs (Hypersensitivität nach einem Monat Behandlung sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz und Blutdruckveränderung nach der ersten Dosierung). Kein Patient beendete die Teilnahme an der Studie vorzeitig, weil die Selbstbehandlung zu Hause nicht durchführbar war. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase wurden bei allen Patienten bei jeder Untersuchung im Serum konstante HBs-Antikörperkonzentrationen von ≥100 I.E./l gemessen; bei 7 von 66 Patienten wurden HBs-Antikörperkonzentrationen von ≤150 I.E./l gemessen, die eine entsprechende Anpassung der Dosis von Zutectra benötigten. Die Mittelwerte betrugen am Ende der Behandlungsphase 312,0±103,5 I.E./l. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 53 von 66 Patienten (80,3%) eine antivirale Behandlung, 13 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Während der 48-wöchigen Behandlungsphase trat keine HBV-Reinfektion auf und kein Patient wurde HBsAg-positiv getestet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• +Das Ziel der offenen, prospektiven, einarmigen klinischen Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der frühen Umstellung auf Zutectra beginnend nach der ersten Woche nach orthotoper Lebertransplantation zur Prävention einer Hepatitis B (HBV)-Reinfektion bei HBsAg- und HBV-DNA-negativen Patienten. Zum Zeitpunkt der Transplantation waren 21 Patienten (42,9%) HDV-positiv getestet, Patienten mit einem positiven HIV- oder HCV-Test wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. 49 Patienten erhielten subkutane Injektionen von Zutectra, 500 I.E. (1 ml) oder 1'000 I.E. (2 ml) (in Ausnahmefällen Dosisanpassungen bis zu 1'500 I.E), verabreicht wöchentlich oder in Intervallen von 14 Tagen gemäss des Anti-HBs-Serumspiegels. Die individuelle Behandlungsdauer pro Patient betrug laut Plan bis zu 24 Wochen nach Transplantation. Während der 6-monatigen Studiendauer kam es zu keinem Therapieversagen. HBs-Antikörperkonzentrationen oberhalb des kleinsten noch sicheren Serumtalspiegels von ›100 I.E./l wurden bei allen Patienten zu allen Messzeitpunkten gemessen, unabhängig von der Art der Anwendung (durch den Prüfarzt, die Betreuungsperson oder Selbst-Injektion), der Dosierung (500 I.E., 1'000 I.E. oder 1'500 I.E.) oder des Behandlungsintervalls. Während der Studie wurden keine klinischen Zeichen einer Hepatitis-B-Reinfektion beobachtet und es wurden keine Patienten HBsAg- oder HBV-DNA-positiv getestet, was bestätigt, dass ein wirksamer Schutz gegen eine Hepatitis-B-Virus-Reinfektion bei früher subkutaner Anwendung von Zutectra als Teil der Kombinationstherapie mit HBV-Virostatika beginnend 8 bis 18 Tage nach orthotoper Lebertransplantation vorliegt. Eine nicht schwerwiegende Nebenwirkung, die auf die Gabe von Zutectra zurückzuführen ist, wurde berichtet (Hämatom an der Einstichstelle). Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• +In die nicht-interventionelle Post-Authorization-Safety-Studie (PASS 978) wurden 61 erwachsene Patienten ≥6 Monate nach einer Lebertransplantation aufgrund eines Hepatitis-B-induzierten Leberversagens aufgenommen. Ziel der Studie war die Beurteilung des Compliancegrades von Patienten, die Zutectra zur Prävention einer Hepatitis-B-Reinfektion als subkutane Selbstinjektion zu Hause anwendeten. Die Behandlung mit Zutectra erfolgte entsprechend den Informationen und Dosierungsanweisungen in der Fachinformation. Die anhand der anti-HBs-Serumspiegel gemessene Compliance konnte bei 57 von 61 Patienten (93%) gezeigt werden, wobei kein Wert unter 100 I.E./l lag. Es gab drei Patienten mit Laborwerten, welche während der Beobachtungsphase von «klinisch nicht relevant» zu «klinisch relevanten» Veränderungen im Blut oder Urin gewechselt haben (LDL 340 U/l auf 664 U/l, Harnstoff 98 mg/dl auf 11 mg/dl, Kreatinin 1,77 mg/dl auf 1,91 mg/dl) ohne dass die Therapie geändert wurde. Beim Abschlusstermin wurde ein mittlerer anti-HBs-Serumspiegel von 254,3 I.E./l erreicht. Insgesamt erhielten im Rahmen dieser Studie 42 von 61 Patienten (68,9%) eine antivirale Behandlung, 19 Patienten erhielten eine Monotherapie mit Zutectra. Ein Patient hatte Hepatitis B Re-Infektion nach 6 Monaten Behandlung mit Zutectra. Der HBsAg Befund war positiv nach der Umstellung der immunsuppressiven Therapie bei diesem Patienten mit Lebertransplantation. Elf Patienten (18%) hatten mindestens eine SAE. Es wurden keine mit dem Prüfpräparat assoziierten schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet. Im Rahmen der Studie traten keine Todesfälle auf.
• -Oktober 2013.
• +Juni 2016.