• -Akute Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta gestoppt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +Fälle einer akuten Pankreatitis wurden bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Trajenta gestoppt werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden unter einer Linagliptin-Monotherapie war mit der unter Placebo vergleichbar.
• -In klinischen Studien zu Linagliptin in Kombination mit Substanzen, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen (Metformin, Thiazolidindione) wurden bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, ähnliche Hypoglykämieraten registriert wie bei den Patienten der Placebogruppe.
• +Die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden unter einer Linagliptin-Monotherapie war mit jener unter Placebo vergleichbar.
• +In klinischen Studien zu Linagliptin in Kombination mit Substanzen, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen (Metformin, Thiazolidindione), wurden bei den Patienten, die Linagliptin erhielten, ähnliche Hypoglykämieraten registriert wie bei den Patienten der Placebogruppe.
• -Arthralgie
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurden bei Patienten, die DPP-4-Hemmer erhielten, Fälle von schwerer und zu Behinderungen führender Arthralgie berichtet. Der Zeitpunkt des ersten Auftretens der Symptome nach Beginn der Arzneimitteltherapie variierte zwischen einem Tag und Jahren. Bei den Patienten trat nach dem Absetzen des Arzneimittels eine Linderung der Symptome ein. Bei einer Untergruppe der Patienten traten die Symptome nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Sie sollten DPP-4-Hemmer als mögliche Ursache schwerer Gelenkschmerzen in Betracht ziehen und das Arzneimittel gegebenenfalls absetzen.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Trajenta abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Trajenta abgesetzt werden.
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39,6% und 43,8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39,6% und 43,8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheitsbeurteilung von Trajenta 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf den Ergebnissen aus 18 placebokontrollierten Studien.
• -Trajenta 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei Placebokontrollierten Studien mit kurzer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier weiteren Placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Trajenta in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 Placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 und 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 und 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• -Bei Patienten, die Trajenta 5 mg als Monotherapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Den Nebenwirkungshäufigkeiten werden die folgenden Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Sicherheitsbeurteilung von Trajenta 5 mg einmal täglich bei Patienten mit Typ-2-Diabetes basiert auf den Ergebnissen aus 19 placebokontrollierten Studien.
• +Linagliptin 5 mg einmal täglich als Monotherapie wurde in drei placebokontrollierten Studien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Wochen sowie in vier placebokontrollierten Langzeit-Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen untersucht. Die Verwendung von Linagliptin in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen wurde in 12 placebokontrollierten Studien untersucht, fünf davon mit Metformin (mit einer Behandlungsdauer von 12, 24 bzw. 54 Wochen), eine mit einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 18 Wochen), eine mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), eine mit Pioglitazon (mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen), drei mit Insulin (mit einer Behandlungsdauer von 24 bzw. 52 Wochen) und eine mit Metformin und Empagliflozin.
• +Bei Patienten, die Linagliptin 5 mg in klinischen Studien oder nach Markteinführung als Monotherapie oder als Add-on-Therapie erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Selten: Urtikaria, Angioödem.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• +Nicht bekannt: Hypertriglyceridämie (bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff), Hyperlipidämie (bei Anwendung in Kombination mit Pioglitazon).
• +Bei Anwendung in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde darüber hinaus sehr häufig über Hypoglykämien berichtet (siehe auch Abschnitt «Hypoglykämie» unten).
• -Gelegentlich: Pankreatitis1.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Lipase erhöht2.
• -Weitere unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Trajenta 5 mg in Kombination mit spezifischen Antidiabetika erhielten, waren: Hypertriglyceridämie (Häufigkeit nicht bekannt*) bei Trajenta als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff, Hyperlipidämie (Häufigkeit nicht bekannt*) und Gewichtszunahme (häufig) bei Trajenta als Zusatztherapie zu Pioglitazon sowie Obstipation (gelegentlich) bei Trajenta als Zusatztherapie zu Basalinsulin.
• -* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar.
• -1 Häufigkeit aufgrund der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin(CARMELINA), siehe unten
• -2 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• +Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN).
• +Gelegentlich: Obstipation (bei Anwendung in Kombination mit Basalinsulin), Amylase erhöht (>3x ULN).
• +Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Selten: bullöses Pemphigoid.
• +In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, welche unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In den placebokontrollierten Studien berichteten 195 (7,6%) von insgesamt 2566 Patienten, die mit Trajenta 5 mg behandelt wurden, über Hypoglykämie im Vergleich zu 49 (4,1%) von 1183 mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz der Hypoglykämie war vergleichbar mit der Inzidenz unter Placebo, wenn Linagliptin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin oder mit Pioglitazon verabreicht wurde. Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so berichteten 181 von 791 (22,9%) Patienten über Hypoglykämie, verglichen mit 39 von 263 (14,8%) Patienten, die Placebo in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff erhielten.
• -In der Studie mit Trajenta als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Trajenta (31,4%) und Placebo (32,9%) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse, (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten, oder Glucagon oder andere Wiederbelebungsmassnahmen) bei 11 (1,7%) mit Trajenta und 7 (1,1%) mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten bei 3 (0,5%) Patienten unter Trajenta und 1 (0,2%) Patienten unter Placebo auf.
• +In den placebokontrollierten Studien berichteten 7,6% der mit Linagliptin behandelten Patienten über Hypoglykämien im Vergleich zu 4,1% der Patienten unter Placebo. Wurde Linagliptin als Monotherapie oder als Zweifach-Kombination mit Metformin oder Pioglitazon verabreicht, war die Inzidenz einer Hypoglykämie vergleichbar mit jener unter Placebo.
• +Wurde Linagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben, so war eine Hypoglykämie die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung, welche unter dieser Dreifachkombination beobachtet wurde. In Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff berichteten 22,9% der Patienten unter Linagliptin über Hypoglykämien, verglichen mit 14,8% der Patienten unter Placebo.
• +In der Studie mit Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer stabilen Insulindosis über einen Zeitraum von 52 Wochen (n=1261) wurde keine signifikante Differenz in Bezug auf vom Prüfarzt berichtete Hypoglykämien (definiert als alle symptomatischen oder asymptomatischen Ereignisse mit Blutzuckerselbstmessung ≤3,9 mmol/l) zwischen den mit Linagliptin (31,4%) und Placebo (32,9%) behandelten Gruppen festgestellt. Während desselben Zeitraums wurden schwerwiegende hypoglykämische Ereignisse (definiert als Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlehydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen) unter Linagliptin bei 1,7% und unter Placebo bei 1,1% der Patienten berichtet. Ereignisse, die als lebensbedrohlich eingestuft wurden, oder Ereignisse mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt traten unter Linagliptin bei 0,5% und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf.
• +In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0%, unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• -Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren Exposition bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle von Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• -Erfahrungen seit der Markteinführung
• -Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichte wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen*, Hautausschlag* und bullöses Pemphigoid** als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.
• -* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar
• -** In der CARMELINA Studie (siehe Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin) wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
• -Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• -Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bestehende makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen). In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardbehandlung gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie stehen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• -In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo bei 4,9%.
• -Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemiphigoid berichtet.
• -
• +Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde in 15,2 Fällen pro 10'000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10'000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -ATC-Code: A10BH05
• +ATC-Code
• +A10BH05
• -In einer 24-wöchigen, placebo kontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0.8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4 kg vs. 1,2kg).
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Linagliptin 5 mg in Kombination mit Pioglitazon (30 mg) führte die genannte Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der HbA1c-Werte im Vergleich zu Pioglitazon plus Placebo (-0,51%), ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,6%. Die Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon bewirkte auch eine Verbesserung der Nüchternblutzuckerwerte (NBZ) (Veränderung -0,8 mmol/l vs. Placebo). Das Körpergewicht nahm unter der Kombinationstherapie mit Linagliptin plus Pioglitazon signifikant stärker zu als unter Pioglitazon plus Placebo (2,4 kg vs. 1,2kg).
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min nach MDRD-Formel) geprüft; während der Studiendauer durfte die antidiabetische Hintergrundtherapie nicht verändert werden. Letztere bestand aus verschiedenen Antidiabetika einschliesslich Insulin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Pioglitazon. Während der anschliessenden 40-wöchigen Follow-up-Phase konnten die Dosen der antidiabetischen Hintergrundtherapien angepasst werden. Der HbA1c-Ausgangswert lag im Mittel bei 8.2%.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin wurden in einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30ml/min nach MDRD-Formel) geprüft; während der Studiendauer durfte die antidiabetische Hintergrundtherapie nicht verändert werden. Letztere bestand aus verschiedenen Antidiabetika einschliesslich Insulin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden und Pioglitazon. Während der anschliessenden 40-wöchigen Follow-up-Phase konnten die Dosen der antidiabetischen Hintergrundtherapien angepasst werden. Der HbA1c-Ausgangswert lag im Mittel bei 8,2%.
• -Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• -CARMELINA war eine randomisierte Studie bei 6979 Typ-2-Diabetes Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko, belegt durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte. Zusätzlich zur Standardbehandlung, welche auf die regionalen Standards für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Nierenerkrankung ausgerichtet war, wurden die Patienten Linagliptin 5 mg (n=3494) oder Placebo (n=3485) behandelt. Die Studienpopulation umfasste 1211 (17,4%) Patienten ≥75 Jahre und 4348 (62,3%) Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei etwa 19% der Population lag die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% der Population lag sie bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% lag sie unter 30 ml/min/1,73 m2.
• -Der mediane HbA1c bei Baseline lag bei 8,0%.
• -Das Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit im Hinblick auf den kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkt (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Der kombinierte sekundäre, renale Endpunkt, war definiert als Tod infolge von Nierenversagen, terminale Niereninsuffizienz oder anhaltender Rückgang der eGFR um 40% oder mehr.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,2 Jahren kam es unter Linagliptin bei zusätzlicher Gabe zur Standardbehandlung zu keinem erhöhten Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer oder renaler Outcome Ereignisse (Tabelle 1 und Abbildung 1). Es bestand kein erhöhtes Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, was einen weiteren bestätigten Endpunkt darstellte. (Tabelle2).
• -Tabelle 1: Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und renale Outcome-Ereignisse nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• - Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• -Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• -Zahl der Patienten 3494 3485
• -Primärer kombinierter Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)**
• -Sekundärer renaler kombinierter Endpunkt (renal verursachter Tod, terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22)
• -
• -* PJ=Patientenjahre
• -** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die obere Grenze des 95% KI für das Hazard Ratio unter 1,3 liegt
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des 3-Punkt-MACE-Endpunktes in der CARMELINA-Studie
• -(image)
• -Tabelle 2: Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und Mortalität nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• - Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• - Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• -Zahl der Patienten 3494 3485
• -Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13)
• -Kardiovaskulärer Tod 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14)
• -Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08)
• -
• -* PJ=Patientenjahre
• -In Analysen zur Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95) für Linagliptin gegenüber Placebo. Der kombinierte mikrovaskuläre Endpunkt war definiert als Tod infolge Nierenversagen, anhaltende terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um ≥50%, Progression der Albuminurie, Einsatz retinaler Photokoagulation oder intravitreale Injektionen einer Anti-VEGF-Behandlung für diabetische Retinopathie, vitreale Blutungen oder diabetesbedingte Erblindung. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zum ersten Auftreten betrug beim kombinierten mikrovaskulären Endpunkt 0,86 (95% KI 0,78, 0,95) für Linagliptin gegenüber Placebo und war grösstenteils durch die Progression der Albuminurie bedingt.
• +Klinische Sicherheitsstudien
• +Kardiovaskuläre Sicherheit
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt "3-Punkt-MACE", d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren bzw. 6,25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +Renale Sicherheit
• +In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
• +Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.
• -In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• -Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49× MRHD) bzw. 25 mg/kg (78× MRHD) festgelegt.
• +In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• +Der NOAEL für die Embryo-/Fetotoxizität bei Ratten und Kaninchen wurde auf 30 mg/kg/die (49 x MRHD) bzw. 25 mg/kg (78 x MRHD) festgelegt.
• -61893 (Swissmedic).
• +61893 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
• -August 2019.
• +April 2020