• -Bei Patienten mit tuberöser Sklerose
• -·Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), welche nicht sofort operationsbedürftig sind.
• +Bei Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC):
• +Tabletten:
• +Dispergierbare Tabletten:
• +·Zur Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären epileptischen Anfällen.
• +Tabletten und dispergierbare Tabletten:
• +·Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), die eine therapeutische Massnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
• -Die Behandlung mit Votubia ist durch einen in der Behandlung von Patienten mit tuberöser Sklerose (TSC), und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung erfahrenen Arzt einzuleiten.
• +Die Behandlung mit Votubia ist durch einen in der Behandlung von Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex (TSC), und der therapeutischen Arzneimittelüberwachung erfahrenen Arzt einzuleiten.
• -Votubia ist in zwei galenischen Formen erhältlich: Tabletten und dispergierbare Tabletten. Votubia dispergierbare Tabletten sind ausschliesslich zur Behandlung von Patienten mit TSC empfohlen, die SEGA aufweisen, und bei denen ein therapeutisches Drug-Monitoring durchgeführt wird.
• +Votubia ist in zwei galenischen Formen erhältlich: Tabletten und dispergierbare Tabletten.
• +Votubia Tabletten können für TSC mit SEGA und für TSC mit Angiomyolipom eingesetzt werden.
• +Votubia Tabletten wurden für die Verwendung bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen nicht untersucht und werden in dieser Indikation nicht empfohlen.
• -Votubia dispergierbare Tabletten zerfallen in Wasser schnell und bilden eine Suspension, die in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden kann. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
• +Votubia dispergierbare Tabletten sind ausschliesslich zur Behandlung von Patienten mit TSC mit SEGA empfohlen, und von Patienten mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen, und bei denen ein therapeutisches Drug-Monitoring durchgeführt wird.
• +Votubia dispergierbare Tabletten zerfallen in Wasser schnell und bilden eine Suspension, die in einer Applikationsspritze oder in einem kleinen Trinkglas zubereitet werden kann. Die Suspension darf nur mit Wasser zubereitet werden. Die Suspension sollte unmittelbar nach der Zubereitung verabreicht werden. Wenn die Suspension nicht innerhalb von 60 Minuten nach Zubereitung verwendet werden kann, muss sie entsorgt werden.
• -Dosierung bei TSC mit SEGA bei Erwachsenen und Kindern
• +Dosierung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen bei Erwachsenen und Kindern
• -Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder –hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
• -Die Dosierung richtet sich individuell nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA, in m²). Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
• -Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren. Die Dosis kann erhöht werden, um durch Erreichen eines höheren Talspiegels im Zielbereich eine optimale Wirksamkeit zu erzielen, solange die Erhöhung verträglich ist.
• +Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
• +Die Dosierung richtet sich individuell nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA, in m²).
• +Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit SEGA:
• +Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia beträgt 4.5 mg/m², gerundet auf die nächstgelegene, mit Votubia Tabletten/dispergierbaren Tabletten darstellbare Dosis. Votubia Tabletten und dispergierbare Tabletten sollten nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosierung zu erreichen.
• +Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• -Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt werden, wobei anschliessende Dosisanpassungen unter Berücksichtigung des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel und der Verträglichkeit erfolgen sollten.
• -Ist einmal eine stabile Dosis erreicht, sollten die Talspiegel bei Patienten mit einer sich verändernden Körperoberfläche alle 3 bis 6 Monate und bei Patienten mit einer gleichbleibenden Körperoberfläche alle 6 bis 12 Monate während der Dauer der Behandlung überprüft werden.
• -Dosisanpassungen bei TSC mit renalen Angiomyolipomen und bei TSC mit SEGA
• -Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
• +Anfangsdosis und angestrebter Talspiegel bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
• +Die empfohlene tägliche Anfangsdosis von Votubia dispergierbare Tabletten ist in Tabelle 0-1 dargestellt. Die Anfangsdosis sollte auf die nächste verfügbare Stärke der Votubia dispergierbare Tabletten gerundet werden. Es können verschiedene Stärken kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Dosierung ist auf einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml zu titrieren.
• +Tabelle 0-1: Votubia Anfangsdosis bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
• +Alter Anfangsdosis ohne zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren Anfangsdosis bei zusätzlicher Verabreichung von CYP3A4/PgP Induktoren
• +<6 Jahre 6 mg/m2 9 mg/m2
• +≥6 Jahre 5 mg/ m2 8 mg/m2
• +
• +Dosisüberwachung, Titration und langfristige Dosisüberwachung bei TSC mit SEGA oder bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
• +Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder -hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
• +Titration: Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um den angestrebten Talspiegel für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Wirksamkeit, Sicherheit, begleitende Medikamente und der aktuelle Talspiegel sollten bei der Planung der Dosistitration berücksichtigt werden. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
• +Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis X (angestrebte Konzentration/aktuelle Konzentration)
• +Der Talspiegel soll jeweils 1 bis 2 Wochen nach einer Dosisänderung überprüft werden.
• +Langfristige Dosisüberwachung:
• +Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
• +Bei TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit epileptischen Anfällen: Ist einmal eine stabile angestrebte Dosis erreicht, sollten die Talspiegel bei Patienten mit einer sich verändernden Körperoberfläche alle 3 bis 6 Monate und bei Patienten mit einer gleichbleibenden Körperoberfläche alle 6 bis 12 Monate während der Dauer der Behandlung überprüft werden.
• +Dosisanpassungen bei TSC mit renalen Angiomyolipomen, bei TSC mit SEGA und bei TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
• +Unerwünschte Wirkungen:
• +Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
• +Mässig starke CYP34-/PgP-Inhibitoren
• +
• -Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Starke CYP3A4-Induktoren
• +
• -Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit renalen Angiomyolipomen: In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4-Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen:
• +·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden.
• +Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr zwei Wochen später überprüft werden.
• +Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr zwei Wochen später überprüft werden.
• -Votubia ist nicht empfohlen für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit tuberöser Sklerose mit renalen Angiomyolipomen ohne SEGA.
• -Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC, die SEGA aufweisen, entsprechen denen für erwachsene Patienten, bei Vorliegen von Leberfunktionsstörungen wird eine Behandlung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Votubia wurde bei pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit TSC mit SEGA nicht untersucht.
• +Votubia ist nicht empfohlen für die Behandlung von pädiatrischen Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex mit renalen Angiomyolipomen.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
• +Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC, die SEGA aufweisen, entsprechen denen für erwachsene Patienten, mit Ausnahme von Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt.
• +Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten <6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• +Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten <18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
• -Patienten mit TSC mit SEGA
• +Patienten mit TSC mit SEGA oder mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen
• -Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Die Dosis sollte so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden. Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Bei Patienten mit SEGA sollte die Dosis so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit epileptischen Anfällen sollte die Dosierung so titriert werden, dass Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden (s. «Dosisüberwachung»). Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich.
• +Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünsche Wirkungen»).
• +Impfungen
• +Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Votubia weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Votubia zu vermeiden. Bei Kindern mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen, die keine sofortige Behandlung benötigen, sollten die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
• +Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
• -Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten <18 Jahre mit TSC mit SEGA mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten <18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/PgP Inhibitoren sollte vermieden werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Impfungen
• -Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Votubia weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Votubia zu vermeiden. Bei Kindern mit SEGA, die keine sofortige Behandlung benötigen, sollten die empfohlenen Impfungen mit Lebendimpfstoffen vor dem Behandlungsbeginn abgeschlossen sein.
• -Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
• +Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Everolimus und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
• -Studien mit gesunden Probanden zeigen, dass es keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Votubia und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin (ein CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (ein nicht-CYP3A4-Substrat) gibt.
• +Everolimus erhöhte die Prä-Dosis-Konzentration der antiepileptischen Arzneimittel (Antiepileptic drugs, AED) Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Prä-Dosis-Konzentration dieser AEDs ist möglicherweise klinisch nicht relevant und für AED mit einem schmalen therapeutischen Index, z.B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen erwogen werden. Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von AED, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam und Zonisamid). Everolimus hatte keine Auswirkungen auf die Prä-Dosis-Konzentrationen von anderen AED, einschliesslich Valproinsäure, Topiramat, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin.
• -Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten, (n = 251).
• -Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Infektionen der oberen Atemwege, Amenorrhö, Hypercholesterinämie, Nasopharyngitis, Akne, Menstruation unregelmässig, Sinusitis, Otitis media, und Pneumonie.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) waren Stomatitis, Amenorrhö, Pneumonie, Neutropenie, Fieber, virale Gastroenteritis und Zellulitis.
• -Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• +Die Informationen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) basieren auf gepoolten Daten von TSC-Patienten (n = 612, inklusive 409 Patienten, die jünger als 18 Jahre waren), die Everolimus in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit verblindeten und unverblindeten Behandlungsperioden sowie einer nicht-randomisierten, offenen, einarmigen Studie der Phase II erhalten haben, die die Basis für die aufgeführten Indikationen darstellen (s. Tabelle 0-2 sowie «Indikationen»).
• +Tabelle 0-2: Gepoolte Sicherheitsdaten der TSC Studien mit Votubia
• +Studienname Indikation CRAD001C24851 TSC-SEGA EXIST-1 (M2301) TSC-SEGA EXIST-2 (M2302) TSC-Renales Angiomyolipom EXIST-3 (M2304) TSC-refraktäre epileptische Anfälle
• +Totale Anzahl Patienten, die Everolimus erhielten 28 1112 1122 3613
• +Mediane Expositionsdauer, Monate (Spannweite) 67.8 (4.7-83.2) 47.1(1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 20.8 (0.5-37.9)
• +Exposition in Patientenjahren 146 391 391 603
• +1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern- und Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• +
• +Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Nasopharyngitis, Fieber, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Kopfschmerz, Ausschlag, Amenorrhö, Akne, Menstruation unregelmässig, Pneumonie, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung und Hypercholesterinämie.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Zellulitis und Hypophosphatämie.
• +Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 27.4 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 21 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).
• +Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%) Pneumonie (10%)
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster
• -Gelegentlich: Bronchitis
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (30%), Infektion der oberen Atemwege (25%), Pneumonie (14%), Sinusitis (13%), Harnwegsinfektion (13%), Pharyngitis (11%).
• +Häufig: Otitis media, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis.
• +Gelegentlich: Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis.
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• -Häufig: Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Häufig: Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie.
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (19%)
• -Häufig: Hyperlipidämie, Appetit vermindert, Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (11%), Hypercholesterinämie (11%).
• +Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
• -Häufig: Reizbarkeit, Aggression
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit.
• -Häufig: Kopfschmerz, Geschmacksstörung
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).
• +Gelegentlich: Geschmacksstörung.
• -Häufig: Hypertonie, Lymphödem
• +Häufig: Hypertonie, Lymphödem.
• -Häufig: Husten, Epistaxis, Pneumonitis
• +Sehr häufig: Husten (21%).
• +Häufig: Epistaxis, Pneumonitis.
• -Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration; häufig: aphthöse Ulzerationen; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis, Lippenulzeration, Zungengeschwür) (71.3%)
• -Häufig: Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastritis, Flatulenz, Obstipation, Mundschmerzen
• -Gelegentlich: Dysphagie
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) , erhöhte Aspartataminotransferase (AST)
• +Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (70%), Diarrhöe (28%), Erbrechen (22%).
• +Häufig: Obstipation, Übelkeit, Abdominalschmerz, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie, Gastritis.
• -Häufig: Proteinurie
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht
• -Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen
• +Häufig: Proteinurie, Kreatinin im Blut erhöht.
• +Gelegentlich: Akute Nierenschädigung.
• -Sehr häufig: Amenorrhöa (18.8%), Menstruation unregelmässiga (13.5%)
• -Häufig: Vaginale Blutung, Menorrhagie, Eierstockzyste, Menstruation verzögerta
• -Gelegentlich: Es wurden menstruelle Unregelmässigkeiten, sekundäre Amenorrhöe und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) bei Frauen beobachtet.
• +Sehr häufig: Amenorrhöa (15%), Menstruation unregelmässiga (14%).
• +Häufig: Menorrhagie, Eierstockzyste, vaginale Blutung.
• +Gelegentlich: Menstruation verzögerta.
• -Sehr häufig: Akne
• -Häufig: Ausschlag, akneförmige Dermatitis, trockene Haut
• -Gelegentlich: Angioödem
• +Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Erythem, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (17%), Akne (14%).
• +Häufig: Trockene Haut, Dermatitis akneiform.
• +Gelegentlich: Angioödem.
• -Häufig: Ermüdung, Fieber
• +Sehr häufig: Fieber (30%), Ermüdung (11%).
• -Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, LH (luteinisierendes Hormon) erhöht
• -Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht
• +Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), LH (luteinisierendes Hormon) erhöht.
• +Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht.
• -Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren)
• +Daten zur Sicherheit von Votubia wurden in zwei klinischen Studien mit Patienten mit TSC und SEGA erhoben, sowie in einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen.
• +Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 46 von 137 Patienten (34%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 49 von 272 Patienten (18%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 24 von 203 Patienten (12%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade. Everolimus wirkt über Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion. Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• -Zwei primäre Regulatoren der mTORC1-Signalübertragung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerosekomplex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Ein Ausfall von TSC1 oder TSC2 bewirkt einen Anstieg der Konzentrationen von rheb-GTP, einer GTPase aus der Ras-Familie, die mit dem mTORC1-Komplex interagiert und ihn dadurch aktiviert. Beim tuberöser Sklerose führen inaktivierende Mutationen im TSC1- oder im TSC2-Gen im gesamten Körper zur Bildung von Hamartomen und Subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA).
• -In einem neuronalen Mausmodell für TSC mit einer TSC1-Ablation in den meisten Neuronen während der kortikalen Entwicklung verlängerte Everolimus das mediane Überleben von 33 Tagen auf über 100 Tage, wobei sich auch Verhalten, Phänotyp und Gewichtszunahme deutlich verbesserten.
• +Wirkungsmechanismus
• +Everolimus ist ein mTOR-Inhibitor, der gezielt auf den mTOR-Raptor Signaltransduktionskomplex (mTORC1) gerichtet ist. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase in der PI3K/AKT Signaltransduktionskaskade. Everolimus wirkt über Interaktion mit dem intrazellulären Rezeptorprotein FKBP12. Der FKBP12/Everolimus-Komplex bindet an mTORC1 und hemmt dessen Fähigkeit zur Signaltransduktion.
• +Übereinstimmend mit der zentralen regulierenden Rolle von mTORC1 konnte gezeigt werden, dass Everolimus die Tumorzellproliferation, Glykolyse und Angiogenese in soliden Tumoren in vivo vermindert und so über zwei unabhängige Mechanismen zur Tumorwachstumshemmung wirkt, nämlich direkte anti-Tumorzellaktivität und Hemmung des tumoralen Stromakompartiments.
• +Zwei primäre Regulatoren der mTORC1-Signalübertragung sind die Onkogensuppressoren Tuberin-Sklerosekomplex 1 & 2 (TSC1, TSC2). Ein Ausfall von TSC1 oder TSC2 bewirkt einen Anstieg der Konzentrationen von rheb-GTP, einer GTPase aus der Ras-Familie, die mit dem mTORC1-Komplex interagiert und ihn dadurch aktiviert.
• +Bei tuberöse Sklerose Komplex führen inaktivierende Mutationen im TSC1- oder im TSC2-Gen im gesamten Körper zur Bildung von Hamartomen und Subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) inklusive epileptischer Anfälle und Epileptogenese.
• +Das mTOR reguliert die Proteinsynthese und mehrere nachgeschaltete Zellfunktionen, die Einfluss auf die neuronale Erregbarkeit und Epileptogenese haben könnten. Eine Überaktivierung von mTOR führt zu neuronaler Dysplasie, abweichender Axogenese und Dendritenbildung, erhöhten erregenden synaptischen Prozessen, reduzierter Myelinisierung und Störungen der laminaren Struktur des Kortex, was anomale neuronale Entwicklungen und Funktionen nach sich zieht. Präklinische Studien in Modellen zur Dysregulation von mTOR im Gehirn haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem mTOR-Hemmer wie Everolimus das Überleben verlängert, refraktäre epileptische Anfälle unterdrückt und die Entwicklung von neu auftretenden refraktären epileptischen Anfällen und einen vorzeitigen Tod verhindern kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Everolimus bei diesem neuronalen Modell von TSC hochwirksam ist und der Nutzen wahrscheinlich den Wirkungen auf die mTORC1-Hemmung zuzuschreiben ist.
• +Pharmakodynamik/Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen
• +Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Protokolls für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.
• -Tuberöse Sklerose mit renalen Angiomyolipomen
• -Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n= 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• +Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit refraktären epileptischen Anfällen
• +EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden) sowie einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten.
• +In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) die Ansprechrate (Responderrate), definiert als eine mindestens 50%ige Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase und 2) die prozentuale Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline während der Erhaltungsperiode der Kernphase.
• +Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit >25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis <25%; ≥25% bis <50%; ≥50% bis <75%; ≥ 75% bis <100 %; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
• +Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% <6 Jahre, 30.9% 6 bis <12 Jahre, 22.4% 12 bis <18 Jahre und 18.3% >18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
• +Während der Baseline hatten 19.4% der Patienten fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins (sensorisch mit Elektroenzephalogramm (EEG) oder motorisch), 45.1% hatten fokale Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein (überwiegend nicht-motorisch), 69.1% hatten fokal-motorische Anfälle und 1.6% hatten generalisiert auftretende Anfälle (zuvor durch EEG bestätigt). Die mediane Anfallshäufigkeit während der Baseline betrug 35, 38 und 42 Anfälle pro 28 Tage in der Votubia LT-, Votubia HT- und Placebo-Gruppe. Bei einem Grossteil der Patienten (67%) hatten vor der Studie bereits 5 oder mehr AED versagt und 41.0% bzw. 47.8% der Patienten nahmen während der Studie 2 bzw. mindestens 3 AED. Bei Patienten zwischen 6 und 18 Jahren wiesen die Baseline-Daten auf eine leichte bis mittelschwere geistige Retardierung hin (Ergebnisse von 60-70 auf der vollständigen adaptiven Verhaltensskala (Adaptive Behavior Composite) bei den Domänen Kommunikation, Lebenspraktische Fertigkeiten und Sozialisierung).
• +Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p <0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
• +Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und <0.001 (HT).
• +Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil von Patienten, die während der Erhaltungsperiode der Kernphase anfallsfrei wurden) betrug 5.1% (95% KI: 1.9; 10.8) und 3.8% (95% KI: 1.3; 8.7) im Votubia LT- bzw. HT-Arm, im Vergleich zu 0.8% (95% KI: 0.0; 4.6) im Placebo-Arm.
• +In allen Kategorien der Ansprechhäufigkeit gab es in den Behandlungsarmen Votubia LT- und HT mehr Responder als im Placeboarm. Darüber hinaus erlebten etwa doppelt so viele Patienten im Placeboarm eine Exazerbation der refraktären epileptischen Anfälle im Vergleich zu den Votubia LT- und HT-Armen.
• +Eine einheitliche und konsistente Wirkung von Votubia konnte in allen untersuchten Patientenuntergruppen, die bezüglich des primären Endpunkts ausgewertet wurden, beobachtet werden: Altersgruppe (Tabelle 0-3), Geschlecht, Ethnizität, Anfallstypen, Anfallshäufigkeit während der Baseline, Anzahl und Bezeichnung der gleichzeitig verabreichten AEDs, sowie TSC Merkmale (Angiomyolipom, SEGA, Status der kortikalen Tubuli).
• +Tabelle 0-3: EXIST-3 - Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen
• + Votubia Placebo
• +LT Ziel von 3-7 ng/ml HT Ziel von 9-15 ng/ml
• +Altersgruppe n = 117 n = 130 n = 119
• +<6 Jahre n = 33 n = 37 n = 34
• +Responderrate (95% KI)a 30.3 (15.6, 48.7) 59.5 (42.1, 75.2) 17.6 (6.8, 34.5)
• +6 bis <12 Jahre n = 37 n = 39 n = 37
• +Responderrate (95% KI)a 29.7 (15.9, 47.0) 28.2 (15.0, 44.9) 10.8 (3.0, 25.4)
• +12 bis <18 Jahre n = 26 n = 31 n = 25
• +Responderrate (95% KI)a 23.1 (9.0, 43.6) 32.3 (16.7, 51.4) 16.0 (4.5, 36.1)
• +≥18 Jahre n = 21 n = 23 n = 23
• +Responderrate (95% KI)a 28.6 (11.3, 52.2) 39.1 (19.7, 61.5) 17.4 (5.0, 38.8)
• +aExakte 95% KI mittels Clopper-Pearson-Methode berechnet
• +
• +Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) mit renalen Angiomyolipomen
• +Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n = 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• -Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stablilen Erkrankung 30.4% betrug.
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
• -In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline,) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n=1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n=1).
• -Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöser Sklerose
• -EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöser Sklerose und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• +In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline,) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
• +Subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) bei tuberöse Sklerose Komplex (TSC)
• +EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöse Sklerose Komplex und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• -In der mit Everolimus behandelten Population (N = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• +In der mit Everolimus behandelten Population (n = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• -Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
• -9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
• +Bei 16 Patienten wurde bei Baseline und an Monat 6 die Häufigkeit der refraktären epileptischen Anfälle per Video EEG aufgezeichnet.
• +9 Patienten hatten eine Reduktion der Häufigkeit von refraktären epileptischen Anfällen, 6 keine Änderung und 1 eine Zunahme. Auch die Zahl der Patienten mit täglichen epileptischen Anfällen reduzierte sich von 7/26 auf 2/25 Patienten.
• -Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n=2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n=16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• +Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• -Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3× 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 × 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Cmin war nach Dosisnormalisierung in Bezug auf die mg/m2 für Patienten <10 Jahren bzw. zwischen 10 und 18 Jahren statistisch signifikant niedriger als bei Erwachsenen, was auf eine höhere Clearance von Everolimus bei jüngeren Patienten hinweist.
• +Bei jüngeren TSC-Patienten mit SEGA und bei TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen wurde eine Tendenz zu einer geringeren auf die Dosis normierte (als mg/m2) Cmin beobachtet. Die mittlere Cmin (ausgedrückt als Median) normiert zu mg/m2 war in den jüngeren Altersgruppen geringer, was darauf hinweist, dass die Everolimus-Clearance (normiert zur Körperoberfläche) bei jüngeren Patienten höher ist.
• -Votubia 2 mg, dispergierbare Tabletten: 30 [A]
• -Votubia 3 mg, dispergierbare Tabletten: 30 [A]
• +Votubia 2 mg dispergierbare Tabletten: 30 [A]
• +Votubia 3 mg dispergierbare Tabletten: 30 [A]
• -September 2017.
• +Dezember 2017.