• -Wirkstoff: Vemurafenibum.
• -Hilfsstoffe: Carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 240 mg Vemurafenib (als Copräzipitat aus Vemurafenib und Hypromelloseacetatsuccinat).
• -
• +Wirkstoffe:
• +Vemurafenibum.
• +Hilfsstoffe:
• +Tablettenkern
• +Hypromellosum acetas succinas, silica colloidalis anhydrica, carmellosum natricum conexum (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas.
• +Filmüberzug
• +Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, macrogolum 3350, talcum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Eine Tablette enthält 5,6 mg Natrium.
• +
• +
• -Behandlung von Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAF V600 Mutation.
• +Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600 Mutation.
• +Therapiedauer
• +
• -Falls eine Dosis ausgelassen wird, kann sie zur Erhaltung des zweimal täglichen Behandlungsschemas bis zu vier Stunden vor Einnahme der folgenden Dosis eingenommen werden. Es sollten nicht zwei Dosen zum selben Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Erbrechen
• -Bei Erbrechen nach Anwendung von Vemurafenib sollte der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels anwenden, sondern stattdessen die Behandlung wie gewohnt fortsetzen.
• -Dosisanpassungen
• -Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder einer QT-Verlängerung kann eine zeitweilige Dosisreduktion, einen Behandlungsunterbruch oder einen Abbruch der Therapie erforderlich sein.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder einer QT-Verlängerung kann eine zeitweilige Dosisreduktion, ein Behandlungsunterbruch oder ein Abbruch der Therapie erforderlich sein.
• -Schweregrad (CTCAE)* Vemurafenib-Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• +Schweregrad (CTCAE)* Vemurafenib Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls eine Dosis ausgelassen wird, kann sie zur Erhaltung des zweimal täglichen Behandlungsschemas bis zu vier Stunden vor Einnahme der folgenden Dosis eingenommen werden. Es sollten nicht zwei Dosen zum selben Zeitpunkt eingenommen werden.
• +Erbrechen
• +Bei Erbrechen nach Anwendung von Zelboraf sollte der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels anwenden, sondern stattdessen die Behandlung wie gewohnt fortsetzen.
• +Art der Anwendung
• +Zum Einnehmen.
• -Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbare Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.
• -Das EKG und die Elektrolyte sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.
• +Eine expositionsabhängige QT-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase 2 QT Substudie an vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Rhythmusstörungen und Torsade de Pointes führen. Eine Behandlung mit Zelboraf wird bei Patienten nicht empfohlen, wenn diese nicht korrigierbaren Elektrolytstörungen aufweisen, an einem Long-QT-Syndrom leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen das QT Intervall verlängern.
• +Das EKG und die Elektrolyten sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.
• -Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5× ONG ALT, ≥2× ONG ALP und ≥3× ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2× ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
• +Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5x ONG ALT, ≥2x ONG ALP und ≥3x ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2x ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
• -Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5× ONG) bis mittelstarke (>1,5–3× ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es handelte sich überwiegend um leichte (>1-1,5x ONG) bis mittelstarke (>1,5–3x ONG) Erhöhungen des Kreatinins. Die Erhöhungen des Kreatininwerts scheinen in den meisten Fällen reversibler Art zu sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung >0,3 mg/dl oder 1,5–2,0× Baselinewert; Grad 2 = 2–3× Baselinewert; Grad 3 = >3× Baselinewert oder >4 mg/dl.
• +Die dort angegebenen Schweregrade sind für Kreatinin wie folgt definiert: Grad 1 = Erhöhung >0,3 mg/dl oder 1,5 – 2,0 x Baselinewert; Grad 2 = 2 – 3 x Baselinewert; Grad 3 = >3 x Baselinewert oder >4 mg/dl.
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥30) anwenden.
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥ 30) anwenden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Wirkung von Zelboraf auf andere Arzneimittel
• +
• -Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»).
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»).
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Erkrankungen der Atemwege
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Erkrankungen der Leber und der Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Hauterkrankungen
• -Sehr häufig: Ausschlag 55%, Photosensivitätsreaktion 54%, Alopezie 40%, Pruritus 33%, Hyperkeratose: 31%, makulopapulöser Ausschlag 21%, trockene Haut 21%, aktinische Keratose 20%, Erythem 11%, Palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom 11%, Keratosis pilaris 10%.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag 55%, Photosensivitätsreaktion 54%, Alopezie 40%, Pruritus 33%, Hyperkeratose: 31%, makulopapulöser Ausschlag 21%, trockene Haut 21%, aktinische Keratose 20%, Erythem 11%, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom 11%, Keratosis pilaris 10%.
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Weitere Informationen zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -GGT 11.5
• -
• +GGT 11,5
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Für eine Überdosierung mit Zelboraf existiert kein spezifisches Antidot. Patienten, die nach einer Überdosierung unerwünschte Wirkungen aufweisen, sollten eine angebrachte symptomatische Behandlung erhalten. Dosislimitierende Toxizitäten für Zelboraf sind unter anderem Ausschlag mit Juckreiz, Erschöpfung und Gelenkschmerzen. In Fällen einer vermuteten Überdosierung sollte die Therapie mit Zelboraf unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.
• +Für eine Überdosierung mit Zelboraf existiert kein spezifisches Antidot. Patienten, die nach einer Überdosierung unerwünschte Wirkungen aufweisen, sollten eine angebrachte symptomatische Behandlung erhalten.
• +Anzeichen und Symptome
• +Dosislimitierende Toxizitäten für Zelboraf sind unter anderem Ausschlag mit Juckreiz, Erschöpfung und Gelenkschmerzen.
• +Behandlung
• +In Fällen einer vermuteten Überdosierung sollte die Therapie mit Zelboraf unterbrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zu beachten ist die lange Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib. Bei schweren unerwünschten Wirkungen ist an die Möglichkeit einer Steigerung der Elimination durch Aktivkohle zu denken.
• -ATC-Code: L01XE15
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE15
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Nicht zutreffend
• +
• -675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• +675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• -Die primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• +Primärer Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• -Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7.4.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• +Die Pharmakokinetik von Vemurafenib verhält sich im Bereich von 240 bis 960 mg zweimal täglich dosislinear. Die Tmax liegt bei 4 Stunden. Bei kontinuierlicher Dosierung wird nach etwa 14 Tagen ein steady state erreicht. Der Akkumulationsfaktor beträgt etwa 7.4. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• -Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Vemurafenib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Andere
• +Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Entsorgung
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Nicht über 30 °C in der Originalpackung, vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Juli 2018.
• +Februar 2020.