• -Grad 2 (intolerabel) oder Grad 3
• -1. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 720 mg
• -2. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• -3. Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• -Grad 4
• -1. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• -2. Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +Grad 2 (intolerabel) oder Grad 3
• +1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 720 mg
• +2.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• +3.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +Grad 4
• +1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• +2.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• -��ltere Patienten
• +Anwendung bei ��lteren Patienten
• -Pädiatrie
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• -Kutanes Plattenepithelkarzinom
• -Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Vemurafenib ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
• +Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Vemurafenib ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• -Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5× ONG ALT, ≥2× ONG ALP und ≥3× ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2× ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden. Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.
• +Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5× ONG ALT, ≥2× ONG ALP und ≥3× ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2× ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
• +Für die Häufigkeit anormaler Leberwerte bis Schweregrad 3 oder 4, die in der Studie NO25026 auftraten, siehe Tabelle 2, Rubrik «Unerwünschte Wirkungen – Veränderungen der Laborwerte».
• +Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.
• -In einer Phase-I-Studie wurden Erhöhungen der Transaminasen und von Bilirubin 3. Grades bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist nicht indiziert. Bei der sequentiellen Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Hauttoxizität Vorsicht angezeigt.
• +In einer Phase-I-Studie wurden Erhöhungen der Transaminasen und von Bilirubin 3. Grades bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg BID oder 720 mg BID) festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist nicht indiziert.
• +Bei der sequentiellen Verabreichung von Ipilimumab und Vemurafenib ist aufgrund des erhöhten Risikos einer Hauttoxizität Vorsicht angezeigt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib bewirkte einen 2.6-fachen Anstieg der AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat). In einer anderen klinischen Studie bewirkte Vemurafenib eine Erhöhung des AUClast und der AUCinf nach einer Tizanidin-Einzeldosis von 2 mg (CYP1A2-Substrat) um das 4,2- bzw. 4,7-Fache. Die Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass der Genuss von Kaffee, Tee und Schokolade entsprechend reduziert werden sollte. Ebenfalls ist dies für die Einnahme von CYP1A2 Substraten wie Theophyllin, Lidocain, Clozapin, Clomipramin, Duloxetin, Flutamid, Imipramin, Mianserin, Olanzapin, Ondansetron, Terbinafin, Tizanidin und Zolmitriptan zu beachten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39% in einer klinischen Studie. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib bewirkte einen 2.6-fachen Anstieg der AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat). In einer anderen klinischen Studie bewirkte Vemurafenib eine Erhöhung des AUClast und der AUCinf nach einer Tizanidin-Einzeldosis von 2 mg (CYP1A2-Substrat) um das 4,2- bzw. 4,7-Fache. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Genuss von Kaffee, Tee und Schokolade entsprechend reduziert werden sollte. Ebenfalls ist dies für die Einnahme von CYP1A2 Substraten wie Theophyllin, Lidocain, Clozapin, Clomipramin, Duloxetin, Flutamid, Imipramin, Mianserin, Olanzapin, Ondansetron, Terbinafin, Tizanidin und Zolmitriptan zu beachten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39% in einer klinischen Studie. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden. Ausserdem könnte die Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter über CYP3A4 metabolisierter oraler Kontrazeptiva verringert sein.
• -Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.
• +Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp und BCRP sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp und BCRP auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.
• +Kontrazeption
• +Frauen in gebärfähigem Alter und Männern wird empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach Ende der Therapie mit Zelboraf eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Zu beachten ist weiterhin, dass Vemurafenib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern kann.
• +
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Bei der Verabreichung von Vemurafenib an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe «Präklinische Daten», «Teratogenität»).
• -Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen in gebärfähigem Alter und Männern wird empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach Ende der Therapie mit Zelboraf eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• +Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Studien zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor; es wurde jedoch über die transplazentare Übertragung von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Vemurafenib bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Bei der Verabreichung von Vemurafenib an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe «Präklinische Daten», «Reproduktionstoxizität»).
• +Fertilität
• +Es wurden keine präklinischen Fertilitätsstudien durchgeführt. In den Geschlechtsorganen von männlichen und weiblichen Tieren wurden im Rahmen von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine histopathologischen Befunde festgestellt.
• -Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Übelkeit, Alopezie und Pruritus. Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sehr häufig beobachtet und konnten meist operativ entfernt werden.
• +Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillom und Hyperkeratose. Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Ereignisse Schweregrad 3 waren cuSCC, Keratoakanthom, Ausschlag, Gelenkschmerzen und erhöhte Werte der Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Schweregrad 4 betrug in beiden unten erwähnten Studien ≤4%.
• +Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die im Rahmen von zwei klinischen Studien einen endgültigen Behandlungsabbruch zur Folge hatten, lag bei 3% (NP22657) bzw. 7% (NO25026).
• +Kutane Plattenepithelkarzinome wurden sehr häufig beobachtet und konnten meist operativ entfernt werden.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunreaktion
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Follikulitis.
• +Sehr häufig: Follikulitis 11%.
• -Sehr häufig: Papillome der Haut 31%, Plattenepithelkarzinom der Haut 23%, seborrhoische Keratose 14%.
• -Häufig: Basaliome, Primäres Melanom.
• +Sehr häufig: Hautpapillom 33%, Plattenepithelkarzinom der Haut 26%, seborrhoische Keratose 15%.
• +Häufig: Basaliome, Keratoakanthom, Primäres Melanom.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 10%.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen 29%, Geschmacksstörungen 14%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 11%.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen 31%, Geschmacksstörungen 11%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel 10%.
• -Augenleiden
• -Häufig: Verschluss der Netzhautvene, Uveitis.
• -Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Uveitis, Iridozyklitis.
• +Gelegentlich: retinaler Venenverschluss.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: QTc Verlängerung.
• +Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: QTc Verlängerung.
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Husten 15%.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit 42%, Durchfall 32%, Erbrechen 28%, Verstopfung 17%.
• +Erkrankungen der Atemwege
• +Sehr häufig: Husten 17%.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit 45%, Erbrechen 33%, Durchfall 32%, Verstopfung 18%.
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Erhöhung der Gamma GGT 15%.
• +Erkrankungen der Leber und der Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhung der Gamma GT* 17%.
• -Gelegentlich: AST erhöht.
• -Haut
• -Sehr häufig: Ausschlag 54%, Photosensivitätsreaktion 52%, Alopezie 38%, Pruritus 32%, Hyperkeratose: 30%, makulo-papul��rer Ausschlag 21%, aktinische Keratose 17%, trockene Haut 19%, papulärer Ausschlag 13%, Erythem 14%, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom 10%.
• -Häufig: Keratosis pilaris, Panniculitis, Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• +Gelegentlich: AST erhöht, Leberschädigung.
• +* Erhöhungen der GGT-Werte Schweregrad 4 wurden berichtet (<1% der therapienaiven Patienten und 4% der Patienten mit ≥1 vorangegangener Therapielinie).
• +Hauterkrankungen
• +Sehr häufig: Ausschlag 55%, Photosensivitätsreaktion 54%, Alopezie 40%, Pruritus 33%, Hyperkeratose: 31%, makulopapul��ser Ausschlag 21%, trockene Haut 21%, aktinische Keratose 20%, Erythem 11%, Palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom 11%, Keratosis pilaris 10%.
• +Häufig: papulöser Ausschlag, Panniculitis, Erythema nodosum.
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Gelenkschmerzen 68%, Muskelschmerzen 24%, Schmerzen in den Extremitäten 18%, muskuloskeletale Schmerzen 12%, Rückenschmerzen 11%, Arthritis 10%.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Gelenkschmerzen 70%, Muskelschmerzen 27%, Rückenschmerzen 13%, muskuloskelettale Schmerzen 12%, Schmerzen in den Extremitäten 11%, Arthritis 11%.
• -Sehr häufig: Müdigkeit 57%, periphere Ödeme 23%, Fieber 19%, Sonnenbrand 14%, Asthenie 11%.
• +Sehr häufig: Müdigkeit 60%, periphere Ödeme 27%, Fieber 20%, Sonnenbrand 17%.
• +Häufig: Asthenie.
• +Veränderungen der Laborwerte
• +Anormale Leberwerte bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (klinische Phase-III-Studie (NO25026)) sind in der Tabelle unten als Anteil der Patienten mit Veränderungen bis zum Grad 3 oder 4 nach der Baseline zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Veränderungen der Leberwerte nach Baseline bis Grad 3 oder 4*
• + Veränderung nach Baseline bis Grad 3-4
• + Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Studie NO25026)
• +Parameter %
• +GGT 11.5
• +AST 0,9
• +ALT* 2,8
• +Alkalische Phosphatase* 2,9
• +Bilirubin* 1,9
• +
• +* Was ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin anbelangt, gab es keine Patienten mit einer Veränderung bis zum Grad 4.
• - Vemurafenib (%) Dacarbazin (%)
• -Veränderung >=1 Grad gegenüber Baseline (alle Grade) 27,9 6,1
• -Veränderung >=1 Grad gegenüber Baseline bis auf Grad 3 oder höher 1,2 1,1
• -·Bis auf Grad 3 0,3 0,4
• -·Bis auf Grad 4 0,9 0,8
• + Vemurafenib (%)
• +Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline (alle Grade) 27,9
• +Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline bis auf Grad 3 oder höher 1,2
• +·Bis auf Grad 3 0,3
• +·Bis auf Grad 4 0,9
• -Eine nicht kontrollierte, Phase 2 Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95% CI: 11,2, 19,3), die 6 Monate-Überlebensrate betrug 0,77 (95% CI: 0,69, 0,84) und die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 0,58 (95%-KI: 0,48, 0,66). Das mediane PFS betrug 6.1 Monate.
• +Eine nicht kontrollierte, Phase II Studie bei 132 Patienten mit metastasiertem Melanom, die wenigstens eine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten, zeigte im primären Endpunkt eine Ansprechrate von 52% (95% KI: 43%-61%; bestätigtes Gesamtansprechen beurteilt durch ein unabhängiges Untersuchungskomitee). Die mediane Dauer bis zu einem Ansprechen betrug 1.4 Monate; in 75% der Fälle mit einem Ansprechen wurde dieses innerhalb der ersten 1.6 Monate der Therapie erreicht. Die mediane Dauer des Ansprechens (beurteilt durch das IRC) betrug 6.5 Monate. Das mediane PFS betrug 6.1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95% CI: 11,2, 19,3).
• -Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Kohorten rekrutiert:
• +Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt (MO25743). Die Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:
• -Sekundäre Endpunkte waren u. a. die Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom und vorbehandelten Gehirnmetastasen unter Heranziehung der BORR im Gehirn, der Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).
• -Tabelle 2: Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit Gehirnmetastasen
• +Sekundäre Endpunkte waren u.a. die Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit metastasiertem Melanom und vorbehandelten Gehirnmetastasen unter Heranziehung der BORR im Gehirn, der Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).
• +Tabelle 3: Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit Gehirnmetastasen
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem Zustand und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• -Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4; Metaboliten (aus Konjugation und Oxidation) machen jedoch nur einen kleinen Teil der im Plasma zirkulierenden Vemurafenib-bedingten Substanzen aus. Die Muttersubstanz stellt den Hauptbestandteil (95%) im Plasma dar.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib signifikant um ungefähr 40%. Dies legt nahe, dass der CYP3A4-Stoffwechselweg einen bedeutenden Eliminationsweg für Vemurafenib darstellen könnte.
• -��ltere Patienten
• +Anwendung bei ��lteren Patienten
• -Kinder und Jugendliche
• +Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Fertilität
• -Es wurden keine präklinischen Fertilitätsstudien durchgeführt. In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung wurden keine Auswirkungen auf die Reproduktionsorgane beobachtet.
• -Teratogenität
• +Beeinträchtigung der Fertilität
• +Es wurden keine präklinischen Fertilitätsstudien durchgeführt. In den Geschlechtsorganen von männlichen und weiblichen Tieren wurden im Rahmen von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine histopathologischen Befunde festgestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +In tierexperimentellen Studien wurde eine Plazentagängigkeit von Vemurafenib nachgewiesen.
• -Inhibitionen von CYP-Isoenzymen wurden in vitro beobachtet (hauptsächlich CYP2C9, mit IC50 von 5.9 µM, sowie CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 weniger ausgeprägt, mit IC50 >20 µM).
• +Inhibitionen von CYP-Isoenzymen wurden in vitro beobachtet (hauptsächlich CYP2C9, mit IC50 von 5.9 µM, sowie CYP1A2, CYP2C19 und CYP2D6 weniger ausgeprägt, mit IC50>20 µM).
• -Mai 2018.
• +Juli 2018.