• -Zum Einnehmen. Adcirca ist verfügbar als 20 mg Filmtabletten.
• -Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2× 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig davon eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2 Tabletten à 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adcirca bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.
• +
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinine-Clearance 31-80 ml/min):
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Leichte bis mässige Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 31-80 ml/min):
• -Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Creatinine-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A und B), wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• +Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Diabetikern sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adcirca bei Personen unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht.
• -
• +Bei Diabetikern ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Adcirca darf bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Tadalafil oder einen der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
• -Aufgrund des Risikos einer schweren Hypotonie ist Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die regelmässig oder gelegentlich organische Nitrate in jeglicher Form anwenden (z.B. oral, sublingual, transdermal oder inhalativ).
• +Adcirca darf bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Tadalafil oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.
• +Aufgrund des Risikos einer schweren Hypotonie ist Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die regelmässig oder gelegentlich organische Nitrate in jeglicher Form anwenden (z.B. oral, sublingual, transdermal oder inhalativ). Ebenso ist eine Komedikation mit Molsidomin kontraindiziert.
• +Adcirca darf aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung nicht mit Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie z.B. Riociguat) kombiniert werden.
• -Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kardiovaskuläre Effekte
• +Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Adcirca darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• +
• -Die Kombination von Tadalafil mit Stimulatoren der Guanylatcyclase, z.B. Riociguat, wird nicht empfohlen, da dies zu symptomatischer Hypotonie führen kann.
• +Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• +In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
• +Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Personen ≥50 Jahre auf 2,3-10,2 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Auf der Basis der Befunde der o.g. Studie wird geschätzte, dass beiMännern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männern pro Jahr gerechnet werden muss. Für die Anwendung von PDE5-Inhibitoren in der Indikation der PAH, d.h. bei kontinuierlicher täglicher Anwendung, liegen keine entsprechenden epidemiologischen Daten vor.
• +Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle eines NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Adcirca zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch ein NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für ein NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für ein NAION am anderen Auge erhöht.
• +Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und darauf hinzuweisen, bei Auftreten einer plötzlichen Sehstörung auf einem oder beiden Augen sofort einen Arzt aufzusuchen. Bei Patienten, bei denen schon einmal NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen.
• +Hörminderung
• +Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit umgehend medizinischen Rat zu suchen.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
• +Adcirca soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen«).
• +Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Kombination von Adcirca mit anderen PDE5-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist im Fall einer kombinierten Gabe Vorsicht geboten.
• +Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von den klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
• +·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• +·konstriktive Perikarditis
• +·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
• +·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
• +·lebensbedrohliche Arrhythmien
• +·symptomatische koronare Herzkrankheit
• +·Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• -Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie im Falle einer plötzlichen Sehstörung sofort einen Arzt aufsuchen sollen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurapathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zum permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern beobachtet. Ob diese Ereignisse direkt mit der Einnahme von PDE5-Hemmern oder mit Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, die bei den betreffenden Patienten bereits vorhanden waren, lässt sich nicht ermitteln. Die meisten, aber nicht alle betroffenen Patienten, zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION, z.B. eine geringe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Ärzte sollten ihre Patienten in diesem Zusammenhang auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.
• -Bei Patienten, bei denen schon einmal NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Adcirca nicht empfohlen.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
• -Adcirca soll bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Kombination von Adcirca mit anderen PDE5 Inhibitoren oder Behandlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist im Fall der Kombinationsgabe Vorsicht geboten.
• -Die folgenden Patientengruppen mit Herz-Kreislauf-Erkrankung waren von klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
• -·Patienten mit klinisch signifikanten Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• -·Patienten mit konstriktiver Perikarditis
• -·Patienten mit restriktiver oder kongestiver Kardiomyopathie
• -·Patienten mit signifikanter linksventrikulärer Dysfunktion
• -·Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien
• -·Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit
• -·Patienten mit Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierter Hypertonie.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Tadalafil
• -Cytochrom P450 Inhibitoren
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
• +Cytochrom P450-Inhibitoren
• -Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren einnehmen wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir wird Adcirca nicht empfohlen. Studien haben gezeigt, dass Arzneistoffe, die CYP3A4 hemmen, die Tadalafil-Exposition erhöhen.
• -Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol).
• -Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312% und Cmax um 22% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Studien haben gezeigt, dass die Tadalafil-Exposition durch CYP3A4-Inhibitoren erhöht wird. Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Ritonavir (sowie Grapefruitsaft), wird Adcirca daher nicht empfohlen.
• +Azol-Antimykotika
• +Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312% und die Cmax um 22% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir).
• -Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32% bei einer Reduktion von Cmax um 30% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (200 mg zweimal täglich), erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124% ohne Veränderung von Cmax, im Verhältnis zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil. Auch wenn einzelne Interaktionen nicht untersucht wurden, würden andere HIV Protease-Inhibitoren wahrscheinlich auch die Tadalafil-Exposition erhöhen.
• -Cytochrom P450 Induktoren
• -Rifampicin
• -Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren einnehmen (wie z.B. Rifampicin) wird Adcirca nicht empfohlen.
• -Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert.
• -Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und Cmax um 27%.
• -Auch wenn bestimmte Interaktionen nicht untersucht wurden, würden andere CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital wahrscheinlich auch die Tadalafil-Exposition erniedrigen.
• -Antazida
• +Protease-Inhibitoren
• +Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32% bei einer Reduktion der Cmax um 30% im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124% ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, erhöhen andere CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich die Tadalafil-Exposition in ähnlicher Weise.
• +Cytochrom P450-Induktoren
• +Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin) anwenden, wird Adcirca nicht empfohlen.
• +Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88% reduziert.
• +Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42% und die Cmax um 27%.
• +Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, ist bei anderen CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparaten ebenfalls eine Erniedrigung der Tadalafil-Exposition zu erwarten.
• +Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
• -H2 Antagonisten (z.B. Nizatidin)
• -Wirkungen von Tadalafil auf andere Arzneimittel
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch signifikanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
• -CYP1A2 (z.B. Theophyllin) – Tadalafil (10 mg) zeigt keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
• -CYP2C9 (z.B. Warfarin) – Tadalafil (10 mg) hat weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
• -CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) – Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• -Aspirin – Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) verstärkte nicht die durch Aspirin verlängerte Blutungszeit.
• -P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) – Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• -Gleichzeitige Gabe von oralen Kontrazeptiva – Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol Exposition (AUC) im Steady-state um 26% und Cmax um 70% im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf Levonorgestrel.
• +Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch relevanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
• +CYP1A2 (z.B. Theophyllin). Tadalafil (10 mg) zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
• +CYP2C9 (z.B. Warfarin). Tadalafil (10 mg) hatte weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
• +CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) — Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• +P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) — Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• +Orale Kontrazeptiva — Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26% und die Cmax um 70% im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
• -Nitrate – In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Adcirca verschrieben wurde, die Verabreichung von Nitrat in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Adcirca-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollten Nitrate nur unter engmaschiger ärztlicher Ãœberwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -Antihypertensiva – PDE5 Inhibitoren, so auch ADCIRCA, sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
• -Alpha Blocker – Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer, einschliesslich Adcirca, und Alpha Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten sollten unter Therapie mit Alpha Blockern stabil sein, bevor eine Therapie mit Adcirca begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit Alpha Blockern hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• -·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• -Tadalafil hat keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
• -Alkohol: Die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08%) wurden durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst. Des weiteren wurden 3 Stunden nach der Verabreichung zusammen mit Alkohol keine Veränderungen der Tadalafil-Konzentrationen beobachtet.
• +Nitrate: In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Adcirca bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Adcirca verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Adcirca-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Ãœberwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase
• +In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Cialis darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Antihypertensiva — PDE5-Inhibitoren wie Tadalafil sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
• +Alpha Blocker — Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha-Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• +·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Adcirca begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• +·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• +Acetylsalicylsäure: Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
• +Alkohol: Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08%) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.
• -Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.
• -Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.
• +Bei Ratten oder Mäusengab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität.
• -Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Adcirca sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• +Stillzeit
• +Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren. Ein möglicher Ãœbertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Adcirca sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Bei Patienten über 75 Jahre sind die Daten zu unerwünschten Reaktionen begrenzt.
• -Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
• -In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Adcirca zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Adcirca in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich behandelt; 82 Patienten wurden mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war niedrig (Adcirca 11%, Placebo 16%).
• -Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die ausschlaggebende Studie abgeschlossen hatten, gingen in eine Folgestudie zur Langzeitbeobachtung über. Die verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• -Die folgende Liste führt alle Nebenwirkungen auf, die während der Placebo kontrollierten klinischen Studie mit PAH-Patienten, die Adcirca einnahmen, berichtet wurden. Ausserdem sind in der Liste auch einige unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen enthalten, die aus klinischen Studien und/oder seit Markteinführung von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern berichtet wurden. Diese Ereignisse wurden entweder als «berichtet» eingestuft, da die Häufigkeit bei PAH-Patienten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann, oder die Häufigkeit wurde auf Basis der klinischen Daten aus der Placebo-kontrollierten Adcirca-Zulassungsstudie abgeschätzt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), berichtet.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• +In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Adcirca zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Adcirca in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich und 82 Patienten mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen.
• +Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Adcirca 11%, Placebo 16%). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen genannt, welche unter der Anwendung von Adcirca in der Placebo-kontrollierten klinischen Studie oder nach der Markteinführung berichtet wurden. Berücksichtigt sind auch unerwünschte Wirkungen welche unter der Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion oder der benignen Prostatahyperplasie berichtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000-<1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Meldungen aus Studien bei erektiler Dysfunktion oder benigner Prostatahyperplasie oder auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung; die erwartete Häufigkeit bei Patienten mit PAH kann daher nicht abgeschätzt werden).
• -Berichtet: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• +Häufig: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (41,8%).
• +Häufig: Schwindel.
• +Unbekannt: Migräne, Krampfanfälle, transiente Amnesie.
• -Häufig: Verschwommenes Sehen.
• -
• +Häufig: Verschwommensehen.
• +Unbekannt: Gesichtsfeldausfälle, Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), retinaler Venenverschluss.
• +Ohr und Innenohr
• +Unbekannt: plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit.
• +Herz
• +Unbekannt: Palpitationen2, Tachykardie2, ventrikuläre Arrhythmien, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt2, plötzlicher Herztod2
• +
• -Sehr häufig: Hautrötung.
• -Häufig: Hypotonie.
• +Sehr häufig: Hautrötung (12,7%).
• +Häufig: Hypotonie, Synkope5.
• +Unbekannt: Hypertonie, Schlaganfall2 (einschliesslich hämorrhagischer Ereignisse).
• -Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis).
• +Sehr häufig: Epipharyngitis (einschliesslich Schleimhautschwellungen der Nase und Nasennebenhöhlen und Rhinitis) (19,0%).
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit, Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3).
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (11,4%), Dyspepsie (einschliesslich abdominale Schmerzen/Beschwerden3) (20,3%).
• +Unbekannt: gastroösophagealer Reflux.
• +Haut
• +Unbekannt: Hautausschlag, Hyperhidrosis, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Sehr häufig: Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten).
• +Sehr häufig: Myalgien (13,9%), Rückenschmerzen (10,1%), Schmerzen in den Extremitäten (einschliesslich anderer Beschwerden in den Extremitäten) (12,7%).
• -Häufig: Vermehrte uterine Blutung4.
• -Berichtet: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, Schlaganfall² (einschliesslich hämorrhagische Ereignisse), Migräne, Krampfanfälle, vorübergehende Amnesie (Gedächtnisstörung), Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Augenvenenverschluss, Gesichtsfeldausfall, plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, Instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Brustschmerz, plötzlicher Herztod², Herzinfarkt², Palpitationen², Tachykardie², Hypertonie, gastroösophagealer Reflux, Hautausschlag (Rash), Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Hyperhidrosis (Schwitzen), Priapismus, länger andauernde Erektionen, Gesichtsödem, Brustschmerz².
• -(2) Bei den meisten Patienten, von denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt.
• -(3) Die derzeitigen MedDRA Bezeichnungen schliessen Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unter- und Oberbauchschmerzen sowie Magenbeschwerden ein.
• -(4) Klinische nicht-MedDRA Bezeichnung, einschliesslich Berichte von veränderter/verstärkter Menstruationsblutung, wie Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie oder vaginale Blutungen
• -Unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung berichtet wurden
• -Zu den unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der Spontanberichterfassung bei Patienten in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Tadalafil sehr selten berichtet wurden, gehörten:
• -Gesamter Körper: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Hautausschlag (Rash), Urtikaria, Gesichtsödem, Stevens-Johnson-Syndrom, und exfoliative Dermatitis.
• -Kardiovaskulär und zerebrovaskulärer: Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse einschliesslich Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmien, Schlaganfall, transiente ischämische Attacken, Brustschmerzen, Palpitationen und Tachykardie.
• -Hypotonie (häufiger berichtet, wenn Tadalafil Patienten gegeben wurde, die bereits Antihypertensiva erhielten), Hypertonie und Synkope.
• -Haut und Unterhautzellgewebe: Hyperhidrosis (Schwitzen).
• -Gastrointestinal: abdominale Schmerzen und gastroösophagealer Reflux.
• -Nervensystem: Migräne, vorübergehende Amnesie (Gedächtnisstörung).
• -Respirationstrakt: Epistaxis (Nasenbluten).
• -Augen: Verschwommenes Sehen, Nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Augenvenenverschluss, Gesichtsfeldausfall.
• -Ohr und Labyrinth: Es gab Spontanberichte über plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern, einschliesslich Tadalafil. In vielen Fällen waren die zum weiteren medizinischen Verlauf verfügbaren Informationen begrenzt.
• -Geschlechtsorgane und Brust: Priapismus, länger andauernde Erektionen.
• +Häufig: Vermehrte uterine Blutung.
• +Unbekannt: Priapismus bzw. verlängerte Erektionen.
• +Allgemeine Störungen
• +Unbekannt: Brustschmerz2, Gesichtsödem.
• +2 Bei den meisten Patienten, von denen diese Ereignisse berichtet wurden, waren vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bekannt.
• +3 Die derzeitigen MedDRA Bezeichnungen schliessen Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unter- und Oberbauchschmerzen sowie Magenbeschwerden ein (4) Die berücksichtigten MedDRA Bezeichnungen schließen Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie und vaginale Blutung ein.
• +5 Bei Patienten, die eine Dosis von 40 mg erhalten haben, sind keine Synkopen berichtet worden. Die Häufigkeit basiert auf dem Auftreten in allen Tadalafil-Armen der placebokontrollierten Studie.
• -Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht und Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die bei niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
• +Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht, Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die unter niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
• -Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), ein Enzym, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Tadalafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet. Die Tadalafil-Wirkung ist auf PDE5 deutlich stärker als auf andere Phosphodiesterasen.
• -
• +Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), eines Enzyms, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist.
• +PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet.
• +Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
• -Klinische Studien
• -Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH).
• -Es wurde eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• -Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus (offener Ductus botalli)), die seit mindestens 1 Jahr besteht. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3).
• -Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p <0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration wider zu spiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p <0,01, 95% CI:13,0; 66,0; vordefiniertes Hodges-Lehman Verfahren) (im Mittel 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).
• -Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war in der 'Tadalafil 40 mg'- und Placebogruppe ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat bei Tadalafil 40 mg behandelten Patienten (5%; 4 von 79 Patienten) seltener auf als bei Placebo (16%; 13 von 82 Patienten). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl bei Placebo als auch bei Tadalafil 40 mg geringfügig und nicht signifikant.
• -Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet. Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.
• -Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p <0,05).
• -Allerdings, zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• -Langzeit-Behandlung
• -357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten mindestens für 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, liegt die 1-Jahres Ãœberlebensrate bei 96,4%. Bei denjenigen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.
• -
• +Sicherheits-Pharmakodynamik
• +Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p <0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• -Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil 10 mg (eine 6-monatige Studie) und 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) bei einer täglichen Einnahme auf die Spermatogenese zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B.: Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• +Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• +Klinische Studien
• +Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt.
• +Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• +Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3). Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p <0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p <0,01, 95% CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).
• +Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5%) seltener auf als unter Placebo (16%). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• +Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet.
• +Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.
• +Langzeit-Behandlung
• +357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten für mindestens 6 Monate mit Tadalafil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, lag die 1-Jahres Ãœberlebensrate bei 96,4%. Bei jenen Patienten, die 1 Jahr mit Tadalafil behandelt wurden, erschienen die 6-Minutengehstrecke und die WHO-Funktionsklasse unverändert.
• -Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird meist 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht ermittelt.
• +Absorption
• +Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert, und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht bestimmt.
• +Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht, und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
• +Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional.
• -Verteilung
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt etwa 77 l im Steady-state; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• +Distribution
• +Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94%. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• -Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Clearance für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h im Steady-state und die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36% der Dosis).
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional. Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
• -Pharmakokinetik in der PAH-Population
• -Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil Exposition im Steady-state 26% höher im Vergleich zu der von gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere tadalafil Clearance aufweisen.
• +Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 l/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61% der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36% der Dosis).
• +Pharmakokinetik bei Patienten mit PAH
• +Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26% höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• -Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht signifikant und erfordert keine Dosisanpassung.
• +Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
• -Aufgrund einer erhöhten Tadalafil Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• +Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• -Die AUC von Tadalafil unterscheidet sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit einer schweren Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht und daher wird Tadalafil für diese Patienten nicht empfohlen.
• +Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden.
• +Daten über die Anwendung von Dosen >10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht.
• -Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19% niedriger, als der AUC-Wert von gesunden Probanden. Dieser Unterschied in der Exposition erfordert keine Dosisanpassung.
• +Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19% niedriger als bei gesunden Probanden.
• -Pharmakokinetische Studien haben Probanden und Patienten verschiedener ethnischer Gruppen eingeschlossen und es wurde kein Unterschied zu den üblichen Tadalafil Expositionen gesehen. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Studien zeigten keinen Unterschied in der Tadalafil-Exposition in Abhängigkeit von der Ethnizität.
• -Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.
• -August 2015.
• +Mai 2017.