• -Fycompa ist angezeigt als
• -·Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• -·Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +Fycompa ist angezeigt als:
• +Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +Dosierungsempfehlung bei CYP3A-induzierender Begleitmedikation
• +Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP 3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig angewendeten nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika auf enzyminduzierende Substanzen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um jeweils 2 mg erhöht oder reduziert werden.
• +
• -Fycompa sollte einmal täglich beim Schlafengehen eingenommen werden. Die Filmtablette ist als ganzes mit einem Glas Wasser einzunehmen; sie sollte weder zerkaut, noch zerstossen oder geteilt werden. Die Filmtabletten haben keine Bruchrille und können nicht halbiert werden.
• +Fycompa sollte beim Schlafengehen eingenommen werden. Die Filmtablette ist als ganzes mit einem Glas Wasser einzunehmen; sie sollte weder zerkaut, noch zerstossen oder geteilt werden. Die Filmtabletten haben keine Bruchrille und können nicht halbiert werden.
• -Beim Absetzen von Fycompa sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Absetzen von Fycompa
• +Zur Minimierung einer möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakonzentrationen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendig ist.
• +Absetzten der Begleitmedikation
• +Beim Absetzen von gleichzeitig eingenommenen Enzyminduktoren kann die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung erforderlich sein.
• +Vergessene Einnahme
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Perampanel oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung und bei Hämodialysepatienten.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung.
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Perampanel oder einem der Hilfsstoffe.
• +Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung und bei Hämodialysepatienten.
• +Schwere Leberfunktionsstörung.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden Antiepileptika
• -Fokale Anfälle:
• -Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Die 50%-Responderraten in den 4-mg-, 8-mg- und 12-mg-Gruppen betrugen bei Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika 23,0%, 31,5% bzw. 30,0% gegenüber 33,3%, 46,5% bzw. 50,0%, wenn Perampanel zusammen mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika gegeben wurde. Das Ansprechen der Patienten ist zu überwachen, wenn diese von gleichzeitig angewendeten nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika auf enzyminduzierende Substanzen oder umgekehrt umgestellt werden. Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann die Dosis um jeweils 2 mg erhöht oder reduziert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle:
• -Die Ansprechraten nach zusätzlicher Gabe von Perampanel in fixen Dosen von 8 mg waren geringer, wenn die Patienten gleichzeitig CYP3A-induzierende Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) erhielten, als bei Patienten, die gleichzeitig mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt wurden. Die 50%-Responderrate betrug bei Kombination mit enzyminduzierenden Antiepileptika 22,2% gegenüber 69,4%, wenn Perampanel zusammen mit nicht-enzyminduzierenden Antiepileptika gegeben wurde. Die Anzahl der Patienten, die Perampanel mit enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen war jedoch klein (n = 9).
• -Sonstige gleichzeitig angewendete (nicht zu den Antiepileptika gehörende) Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren
• -Wenn Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen können; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
• +Gleichzeitig angewendete Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren
• +Wenn Cytochrom P450-Induktoren oder -Inhibitoren zusätzlich angewendet oder abgesetzt werden, sollten die Patienten hinsichtlich Verträglichkeit und klinischem Ansprechen engmaschig überwacht werden, da die Perampanel-Plasmaspiegel abfallen bzw. ansteigen können; die Perampanel-Dosis ist gegebenenfalls entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Behandlungsende
• -Zur Minimierung einer möglichen Gefahr von Rebound-Anfällen wird ein ausschleichendes Absetzen empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Aufgrund seiner langen Halbwertszeit und des nachfolgend langsamen Rückgangs der Plasmakonzentrationen kann Perampanel jedoch auch abrupt abgesetzt werden, falls dies absolut notwendig ist.
• -Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.
• +Bei starken Induktoren von Cytochrom P450 wie Rifampicin und Hypericum ist mit einer Abnahme der Perampanel-Konzentrationen zu rechnen und die Möglichkeit von erhöhten Plasmakonzentrationen reaktiver Metaboliten ist in ihrer Gegenwart nicht auszuschliessen. Felbamat vermindert nachweislich die Konzentrationen bestimmter Arzneistoffe und könnte auch die Perampanel-Konzentrationen vermindern.
• -Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450-Isoformen könnten die Perampanel-Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.
• +Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450 Isoformen könnten die Perampanel Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.
• -Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.
• +Umgekehrt kann das Absetzen von begleitenden Enzyminduktoren die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.
• -Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden,
• +wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Studien mit säugenden Ratten zeigten, dass Perampanel und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Therapievorteils für die Frau muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Fycompa abgebrochen wird.
• +Studien mit säugenden Ratten zeigten, dass Perampanel und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (für Details siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Perampanel bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Therapievorteils für die Frau muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie mit Fycompa abgebrochen wird.
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie.
• +Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• -Häufig: Fatigue, Stürze, Gangstörungen, Gewichtszunahme.
• +Häufig: Fatigue, Gangstörungen.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Stürze.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Gewichtszunahme.
• -Basierend auf den klinischen Studiendaten von 165 Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) traten psychiatrische Nebenwirkungen wie Aggression und Angst bei Jugendlichen häufiger auf als bei Erwachsenen. Damit ist insbesondere in dieser Population das Risiko für Eigen- und Fremdgefährdung in angemessener Weise zu beachten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ansonsten ist auf der Basis des limitierten Datenbestands zu 143 Jugendlichen derzeit davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei Jugendlichen hinsichtlich Häufigkeit, Art und Schweregrad mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind.
• +Basierend auf den klinischen Studiendaten von 196 Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) unter Perampanel in Doppelblindstudien bei fokalen Anfällen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ist das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen vergleichbar mit dem von Erwachsenen, ausser betreffend Aggressivität, die bei Jugendlichen häufiger auftrat als bei Erwachsenen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden inklusive simuliertes Fahren verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit zu beurteilen. Einfache psychomotorische Aufgaben, die Fahrfähigkeit oder die sensorisch-motorische Koordination wurden durch tägliche Einzel- und Mehrfachdosen von 4 mg Perampanel nicht beeinträchtigt. Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten dosisabhängig die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Die Fähigkeit ein Auto zu lenken, war nach Dosierung von 12 mg Perampanel vermindert, aber die Haltungsstabilität wurde nicht signifikant beeinträchtigt. Innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Perampanel erreichte die Leistungsfähigkeit wieder den Ausgangswert. Nachdem gesunden Probanden in der gleichen Studie Alkohol verabreicht wurde, um eine Blutkonzentration von 80-100 mg/100 ml zu erreichen, beeinträchtigte Perampanel die einfache psychomotorische Leistungsfähigkeit durchwegs nach Einzeldosen von 4 bis 12 mg (n = 35) sowie nach 21 Tagen mit Mehrfachdosen von 12 mg/Tag (n = 24). Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie auf die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supraadditiv zu den beeinträchtigenden Wirkungen des Alkohols.
• +In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden inklusive simuliertes Fahren verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit zu beurteilen. Einfache psychomotorische Aufgaben, die Fahrfähigkeit oder die sensorisch-motorische Koordination wurden durch tägliche Einzel- und Mehrfachdosen von 4 mg Perampanel nicht beeinträchtigt. Einzel- und Mehrfachdosen von 8 mg und 12 mg beeinträchtigten dosisabhängig die psychomotorische Leistungsfähigkeit. Die Fähigkeit ein Auto zu lenken, war nach Dosierung von 12 mg Perampanel vermindert, aber die Haltungsstabilität wurde nicht signifikant beeinträchtigt. Innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Perampanel erreichte die Leistungsfähigkeit wieder den Ausgangswert. Nachdem gesunden Probanden in der gleichen Studie Alkohol verabreicht wurde, um eine Blutkonzentration von 80-100 mg/100 ml zu erreichen, beeinträchtigte Perampanel die einfache psychomotorische Leistungsfähigkeit durchwegs nach Einzeldosen von 4 bis 12 mg (n=35) sowie nach 21 Tagen mit Mehrfachdosen von 12 mg/Tag (n=24). Die Wirkungen von Perampanel auf komplexe Tätigkeiten wie auf die Fahrtüchtigkeit waren additiv oder supraadditiv zu den beeinträchtigenden Wirkungen des Alkohols.
• +In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDRSystem-Scores beobachtet (siehe Abschnitt «Kinder und Jugendliche» weiter unten).
• +
• -In den drei pivotalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studien gab es insgesamt n = 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren, die in diese Studien zusätzlich zu den erwachsenen Patienten aufgenommen worden waren. Die bei diesen Jugendlichen erhaltenen Ergebnisse waren mit denjenigen der erwachsenen Population vergleichbar. Es liegen derzeit keine Ergebnisse aus zusätzlichen Studien vor, die gezielt in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der gleichen Indikation durchgeführt worden sind.
• +In den drei pivotalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studien gab es insgesamt n = 143 Jugendliche im Alter zwischen 12 und 18 Jahren, die in diese Studien zusätzlich zu den erwachsenen Patienten aufgenommen worden waren. Die bei diesen Jugendlichen erhaltenen Ergebnisse waren mit denjenigen der erwachsenen Population vergleichbar.
• +Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) –1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) (minus) -2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) -1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergröße und sexuelle Entwicklung (n = 114).
• +Absetzen der AED-Begleitmedikation
• +In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27%) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.
• -Perampanel wird durch primäre Oxidation und fortlaufende Glukuronidierung umfassend metabolisiert. Basierend auf Resultaten von in-vitro Studien, in welchen rekombinantes humanes CYP und humane Lebermikrosomen verwendet wurden, wird der primäre oxidative Metabolismus durch CYP3A4 und/oder CYP3A5 vermittelt.
• -Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Perampanel wurden nur Spuren von Perampanel-Metaboliten im Plasma beobachtet.
• +Perampanel wird durch primäre Oxidation und fortlaufende Glukuronidierung umfassend metabolisiert. Der Metabolismus von Perampanel wird primär durch CYP3A4 und/oder CYP3A5 und zu kleinerem Anteil CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt, basierend auf Resultaten von in-vitro Studien, in welchen rekombinantes humanes CYP und humane Lebermikrosomen verwendet wurden. Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Perampanel wurden nur Spuren von Perampanel-Metaboliten im Plasma beobachtet.
• -In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.
• -62440 (Swissmedic).
• +62'440 (Swissmedic)
• -Fycompa 2 mg: 7 Filmtabletten (B)
• -Fycompa 4 mg: 28 Filmtabletten (B)
• -Fycompa 6 mg: 28 Filmtabletten (B)
• -Fycompa 8 mg: 28 Filmtabletten (B)
• -Fycompa 10 mg: 28 Filmtabletten (B)
• -Fycompa 12 mg: 28 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 2 mg: Packungen mit 7 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 4 mg: Packungen mit 28 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 6 mg: Packungen mit 28 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 8 mg: Packungen mit 28 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 10 mg: Packungen mit 28 Filmtabletten (B)
• +Fycompa 12 mg: Packungen mit 28 Filmtabletten (B)
• -September 2015.
• +Juni 2017.