• -In klinischen Studien mit kardiovaskulären Endpunkten mit zwei anderen DPP4-lnhibitoren wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Jentadueto bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden.
• -Nach Markteinführung von Linagliptin gab es Spontanmeldungen über Fälle von akuter Pankreatitis unter Linagliptin. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +Akute Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es nach Marktzulassung Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Jentadueto abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Jentadueto abgesetzt werden.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis*.
• -Gelegentlich: Verminderter Appetit**, Übelkeit**, Erbrechen**.
• +Gelegentlich: Verminderter Appetit**, Übelkeit**, Erbrechen**, Pankreatitis*,2.
• -Häufig: Lipase erhöht².
• +Häufig: Lipase erhöht3.
• -² basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• +² Häufigkeit aufgrund der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA), siehe unten
• +3 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• +** In der CARMELINA Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet (Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin), siehe unten.
• +Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• +Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen) In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• +In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten, schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo 4,9%.
• +Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• +In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.
• +
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• - Placebo Linagliptin 5 mg einmal täglich* Metformin 500 mg zweimal täglich Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 500 mg zweimal täglich Metformin 1000 mg zweimal täglich Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 1000 mg zweimal täglich
• + Placebo Linagliptin 5 mg einmal täglich* Metformin 500 mg zweimal täglich Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 500 mg zweimal täglich Metformin 1000 mg zweimal täglich Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich* + Metformin 1000 mg zweimal täglich
• -Kardiovaskuläres Risiko
• -In einer prospektiven Meta-Analyse der Daten von 9459 Patienten mit Typ-2-Diabetes aus 19 klinischen Studien der Phase III (mit einer Dauer zwischen 18 Wochen und 24 Monaten) war die Behandlung mit Linagliptin nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden. Der primäre Endpunkt, – ein zusammengesetzter Endpunkt aus: Häufigkeit oder Zeit bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulär bedingten Todes, eines nicht tödlichen Herzinfarktes, eines nicht tödlichen Schlaganfalls oder einer stationären Behandlung wegen instabiler Angina pectoris – wurde unter Linagliptin nicht-signifikant seltener erreicht als in den kombinierten Vergleichsgruppen unter aktiver Behandlung oder Placebo [Hazard Ratio 0.78 (95%-Konfidenzintervall 0.55; 1.12)].
• -Total wurden unter Linagliptin 60 primäre Ereignisse und unter den Vergleichssubstanzen deren 62 beobachtet.
• -In placebo-kontrollierten Studien, traten insgesamt 43 (1.03%) primäre Ereignisse unter Linagliptin und 29 (1.35%) unter Placebo auf.
• -In der oben erwähnten klinischen Studie, in der die Kombination von Linagliptin plus Metformin plus Insulin gegen die Kombination von Placebo plus Metformin plus Insulin bei n=1261 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht wurde, hatten 2.7% der Patienten unter Linagliptin/Metformin/lnsulin und 1.9% der Patienten unter Placebo/Metformin/lnsulin ein kardiovaskuläres Ereignis (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Hirnschlag, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris).
• +Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• +CARMELINA war eine randomisierte Studie bei 6979 Typ-2-Diabetes Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, belegt durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte. Zusätzlich zur Standardbehandlung, welche auf die regionalen Standards für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Nierenerkrankung ausgerichtet war, wurden die Patienten mit Linagliptin 5 mg (n=3494) oder Placebo (n=3485) behandelt. Die Studienpopulation umfasste 1211 (17,4%) Patienten ≥75 Jahre und 4348 (62,3%) Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei etwa 19% der Population lag die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% der Population lag sie bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% lag sie unter 30 ml/min/1,73 m2.
• +Der mediane HbA1c bei Baseline lag bei 8,0%.
• +Das Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit im Hinblick auf den kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkt (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Der kombinierte sekundäre, renale Endpunkt war definiert als Tod infolge von Nierenversagen, terminale Niereninsuffizienz oder anhaltender Rückgang der eGFR um 40% oder mehr.
• +Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,2 Jahren kam es unter Linagliptin bei zusätzlicher Gabe zur Standardbehandlung zu keinem erhöhten Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer oder renaler Ereignisse (Tabelle 3 und Abbildung 1). Es bestand kein erhöhtes Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, was einen weiteren bestätigten Endpunkt darstellte (Tabelle 4).
• +Tabelle 3: Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und renale Outcome-Ereignisse nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• + Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• +Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• +Zahl der Patienten 3494 3485
• +Primärer kombinierter Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)**
• +Sekundärer renaler kombinierter Endpunkt (renal verursachter Tod, terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04(0,89, 1,22)
• +
• +* PJ = Patientenjahre
• +** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die obere Grenze des 95% KI für das Hazard Ratio unter 1,3 liegt
• +Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des 3-Punkt-MACE-Endpunktes in der CARMELINA-Studie
• +(image)
• +Tabelle 4: Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen und Mortalität nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• + Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• + Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• +Zahl der Patienten 3494 3485
• +Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13)
• +Kardiovaskulärer Tod 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14)
• +Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08)
• +
• +* PJ = Patientenjahre
• -Januar 2019.
• +August 2019.