• -Wirkstoffe: Linagliptin, Metforminhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 2.5 mg Linagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder 2.5 mg Linagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder 2.5 mg Linagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• +Wirkstoffe
• +Linagliptin, Metforminhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe
• +Excip. pro compr. obduct.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.
• +Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.
• -eGFR ml/min/1,73 m² Metformin Linagliptin
• +eGFR ml/min/1,73 m2 Metformin Linagliptin
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1,73 m²).
• +·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1,73 m2).
• -Linagliptin als Monotherapie zeigt eine vergleichbare Inzidenz an Hypoglykämie wie Placebo. Das Hypoglykämierisiko ist unter Insulinsekretagoga erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit einem Sulfonylharnstoff Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs sollte in Betracht gezogen werden.
• -Das Hypoglykämierisiko ist unter Insulin erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit Insulin Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion von Insulin sollte in Betracht gezogen werden.
• -Metformin als Monotherapie erhöht die Hypoglykämie-Episoden nicht; Hypoglykämie kann jedoch auftreten wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Anstrengung kalorienmässig nicht kompensiert wird, oder während der gleichzeitigen Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol.
• +Linagliptin als Monotherapie zeigt eine vergleichbare Inzidenz an Hypoglykämien wie Placebo. Unter Insulin sowie unter Insulinsekretagoga ist das Hypoglykämierisiko hingegen erhöht. Deshalb ist bei der Kombination von Jentadueto mit Insulin oder mit einem Sulfonylharnstoff Vorsicht geboten. Eine Dosisreduktion des Insulins bzw. Sulfonylharnstoffs sollte in Betracht gezogen werden.
• +Metformin als Monotherapie erhöht die Inzidenz von Hypoglykämie-Episoden nicht. Eine Hypoglykämie kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Anstrengung kalorienmässig nicht kompensiert wird oder während der gleichzeitigen Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln (wie Sulfonylharnstoffen oder Insulin) oder Alkohol.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene aber schwerwiegende metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Sepsis, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischen Erkrankungen oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Jentadueto mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• -Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Jentadueto muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
• -Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall, Fieber oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer. Bei Verdacht auf eine Laktazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• -Der Arzt muss den Patienten und/oder ihren Betreuern über das Risiko und Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Jentadueto sofort bei diesen Verdachtsmomenten abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Jentadueto in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.
• -Diagnose
• -Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.
• -Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhte Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation. Risikofaktoren: Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Sepsis, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz, kardiorespiratorischen Erkrankungen oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Jentadueto mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• +Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Jentadueto muss die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.
• +Eine Laktatazidose kann auch als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle einer Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwere Diarrhoe, Fieber oder rezidivierendes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer.
• +Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Symptomatik: Mögliche unspezifische Symptome einer Laktatazidose sind Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen sowie schwere Asthenie. Eine Laktatazidose ist ausserdem charakterisiert durch Hypothermie und azidotische Dyspnoe gefolgt von Koma.
• +Der Arzt muss den Patienten und/oder seine Betreuer über Risiko und Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, bei Hinweisen auf eine Laktatazidose Jentadueto sofort abzusetzen und unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Diagnostik: Anhand folgender Laborparameter kann eine Laktatazidose erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhte Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Therapie: Bei Verdacht auf eine Laktazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen. Sowohl Laktat als auch Metformin werden am effektivsten durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Jentadueto in Betracht gezogen wird, sollte die Nierenfunktion abgeklärt werden und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen ermittelt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Jentadueto ist bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Besondere Vorsicht und intensive Kontrollen sind in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen und danach in regelmässigen Abständen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.
• +Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ist Jentadueto kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). In Situationen, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Komedikationen verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika), sind besondere Vorsicht und intensive Kontrollen angezeigt. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn sowie danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jentadueto erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen.
• -Bei Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jentadueto erfolgen, wobei Herz- und Nierenfunktion regelmässig überprüft werden sollen.
• +Bei Patienten mit akuter und/oder dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Jentadueto bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m² rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• +Die intravaskuläre Applikation iodhaltiger Kontrastmittel für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zur Akkumulation von Metformin und zu einer Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Jentadueto bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, falls sich die Nierenfunktion innerhalb der ersten beiden Tage nach der Kontrastmittelgabe nicht verschlechtert hat.
• -Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Narkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation wieder eingenommen werden oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m²).
• +Die Behandlung mit Metforminhydrochlorid muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation mit Allgemein-, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Jentadueto sollte frühestens 48 Stunden nach der Operation oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung wieder eingenommen werden, sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2).
• -Metformin ist bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.
• -Alkoholeinnahme
• -Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Jentadueto gewarnt werden.
• +Metformin wurde bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serumspiegels assoziiert. Eine solche Abnahme ist selten mit klinischen Symptomen verbunden und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Vitamin B12-Substitution schnell reversibel zu sein. Eine Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Jentadueto angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen abgeklärt und ggf. behandelt werden.
• +Alkoholkonsum
• +Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin auf den Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Jentadueto gewarnt werden.
• -Akute Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome der akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• -Arthralgie
• -Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurden bei Patienten, die DPP-4-Hemmer erhielten, Fälle von schwerer und zu Behinderungen führender Arthralgie berichtet. Der Zeitpunkt des ersten Auftretens der Symptome nach Beginn der Arzneimitteltherapie variierte zwischen einem Tag und Jahren. Bei den Patienten trat nach dem Absetzen des Arzneimittels eine Linderung der Symptome ein. Bei einer Untergruppe der Patienten traten die Symptome nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen Arzneimittel oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Sie sollten DPP-4-Hemmer als mögliche Ursache schwerer Gelenkschmerzen in Betracht ziehen und das Arzneimittel gegebenenfalls absetzen.
• +Fälle einer akuten Pankreatitis wurde bei Patienten unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis festgestellt oder vermutet, sollte die Behandlung mit Jentadueto abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet. In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid, sollte Jentadueto abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Jentadueto abgesetzt werden.
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39.6% und 43.8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einem um 39.6% und 43.8% verringerten AUC- bzw. Cmax-Wert von Linagliptin im Steady-State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30% bei Vorliegen des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein- oder CYP3A4-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keiner Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel und Ethinylestradiol.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin führte zu keinen Veränderungen der Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel und Ethinylestradiol.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Iodhaltige Kontrastmittel:
• +Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden. Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Jentadueto abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• +Es wurden keine Studien bei stillenden Tieren mit der Kombination von Metformin und Linagliptin durchgeführt. In präklinischen Studien konnte für die einzelnen Wirkstoffe eine Ausscheidung von Metformin und Linagliptin in die Milch bei stillenden Ratten beobachtet werden.
• +Metformin wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus.
• +Die Entscheidung, Jentadueto abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde in mehr als 3'500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht.
• -Die Placebo-kontrollierten Studien umfassen vier Studien in denen Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin und eine Studie, in der Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin + Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
• -Die folgende Auflistung erfolgt nach Systemorganklassen und Häufigkeit entsprechend der folgenden Einteilung: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte Reaktionen bei Patienten, die Linagliptin plus Metformin als fixe Kombination erhielten (gepoolte Analyse Placebo-kontrollierter Studien):
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis*.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (Urtikaria, Angioödem, bronchiale Überempfindlichkeitsreaktionen)*.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts¹
• -Häufig: Diarrhoe**.
• -Gelegentlich: Verminderter Appetit**, Übelkeit**, Erbrechen**, Pankreatitis*,2.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus**.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Lipase erhöht3.
• -1 Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.
• -* unerwünschte Ereignisse, welche bei Patienten auch mit einer Linagliptin Monotherapie auftreten
• -** unerwünschte Ereignisse, welche bei Patienten auch mit einer Metformin Monotherapie auftreten
• -² Häufigkeit aufgrund der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA), siehe unten
• -3 basierend auf Beobachtungen von erhöhten Lipasewerten (>3× ULN) aus klinischen Studien.
• -In den Placebo-kontrollierten Studien war Diarrhoe das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereigniss mit einer Rate von 0.9% für die Kombination Linagliptin + Metformin und 1.2% für Metformin + Placebo.
• -Unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurden:
• -Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff war Hypoglykämie die am häufigsten beobachtete zusätzliche Nebenwirkung (Linagliptin + Metformin + Sulfonylharnstoff 22.9% versus 14.8% unter Linagliptin plus Metformin).
• -Unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit Insulin kombiniert wurden:
• -Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ <3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% in der Gruppe von Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignisse mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten, Glucagon oder andere Wiederbelebungsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).
• +Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde an mehr als 3'500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht.
• +Die Placebo-kontrollierten Studien umfassen vier Studien, in denen Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin gegeben wurde, sowie eine Studie mit Linagliptin als Zusatztherapie zu Metformin + Sulfonylharnstoff.
• +Häufigstes berichtetes unerwünschtes Ereignis in den Placebo-kontrollierten Studien war eine Diarrhoe, mit einer Inzidenz von 0.9% unter der Kombination Linagliptin + Metformin und 1.2% unter Metformin + Placebo.
• +Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung der Kombinationstherapie aus Linagliptin/Metformin beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Nasopharyngitis
• -Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit.
• -
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Urtikaria, Angioödem, bronchiale Überempfindlichkeitsreaktionen).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: verminderter Appetit
• +
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Obstipation.
• +Häufig: Diarrhoe, Lipase erhöht (>3x ULN).
• +Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Amylase erhöht (>3x ULN).
• +Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag.
• +Selten: bullöses Pemphigoid
• +Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert wurden:
• +Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff war eine Hypoglykämie die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung (Linagliptin + Metformin + Sulfonylharnstoff 22.9% versus 14.8% unter Linagliptin plus Metformin).
• +Zusätzliche unerwünschte Wirkungen, wenn Linagliptin und Metformin mit Insulin kombiniert wurden:
• +Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war eine Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ <3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% unter Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignissen mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).
• +Gelegentlich wurde unter dieser Kombination auch eine Obstipation beobachtet.
• +In einer randomisierten Studie an rund 7000 Patienten (CARMELINA; siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo (jeweils zusätzlich zur Standardbehandlung) untersucht. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Sicherheitsdaten dieser Studie bestätigten insgesamt das bisher bekannte Sicherheitsprofil von Linagliptin. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse sowie die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse waren bei Patienten, die Linagliptin erhielten, jenen in der Placebogruppe vergleichbar.
• -Bekannte Nebenwirkungen von Metformin, die nicht berichtet wurden, werden unten aufgeführt.
• +Bekannte unerwünschte Wirkungen von Metformin, die in den Studien nicht berichtet wurden, werden unten aufgeführt.
• -Häufig: Geschmacksstörungen (Metallgeschmack).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts²
• +Häufig. Dysgeusie (metallischer Geschmack).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +Sehr selten: Erythem, Pruritus.
• -2 Gastrointestinale Beschwerden wie Schmerzen im Bereich des Abdomens sowie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit treten meist zu Beginn der Behandlung mit Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung empfiehlt es sich, Metformin in 2 Tagesdosen während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen.
• -Erfahrungen seit der Markteinführung
• -Nach Markteinführung von Linagliptin und Analyse der Spontanberichterstattung wurden Angioödem*, Urtikaria*, Mundulzerationen*, Hautausschlag* und bullöses Pemphigoid* als zusätzliche Nebenwirkungen identifiziert.
• -* Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht feststellbar
• -** In der CARMELINA Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet (Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin), siehe unten.
• -Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• -Die CARMELINA-Studie beurteilte die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, das durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte belegt war (siehe auch Rubrik Eigenschaften/Wirkungen) In der Studie wurden 3494 Patienten mit Linagliptin (5 mg) und 3485 Patienten mit Placebo behandelt. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, die auf regionale Standards für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren ausgerichtet war. Bei Studienbeginn wurden 57% der Patienten mit Insulin, 54% mit Metformin und 32% mit Sulfonylharnstoffen behandelt. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerer unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die Linagliptin erhielten, war vergleichbar mit der Gesamtinzidenz bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Sicherheitsdaten aus dieser Studie standen im Einklang mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.
• -In der mit Linagliptin behandelten Population wurden bei 3,0% und in der mit Placebo behandelten bei 3,1% der Patienten, schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 2,0% und bei Behandlung mit Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie bei Behandlung mit Linagliptin 4,4% und bei Behandlung mit Placebo 4,9%.
• -Im gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde bei 0,3% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
• -In der CARMELINA-Studie wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Hypoglykämie
• +In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: A10BD11
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel
• -
• +ATC-Code
• +A10BD11
• -In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zeigte die Kombinationstherapie Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich plus Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) eine signifikante Verbesserungen der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den Monotherapien; Zusammenfassung siehe Tabelle 2.
• -Tabelle 2: Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.
• +In einer 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie zeigte die Kombinationstherapie Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich plus Metformin (500 mg oder 1000 mg zweimal täglich) eine signifikante Verbesserung der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu den Monotherapien; Zusammenfassung siehe Tabelle 2.
• +Tabelle 2 Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.
• -Anzahl Patienten n=65 n=135 n=141 n=137 n=138 n=140
• +Anzahl Patienten n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
• -Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI) - -0.6 (-0.9, -0.3) -0.8 (-1.0, -0.5) -1.3 (-1.6, -1.1) -1.2 (-1.5, -0.9) -1.7 (-2.0, -1.4)
• +Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI) -- -0.6 (-0.9, -0.3) -0.8 (-1.0, -0.5) -1.3 (-1.6, -1.1) -1.2 (-1.5, -0.9) -1.7 (-2.0, -1.4)
• -Anzahl Patienten n=61 n=134 n=136 n=135 n=132 n=136
• +Anzahl Patienten n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
• -Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI) - -19 (-31, -6) -26 (-38, -14) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30) -60 (-72, -47)
• +Differenz zu Placebo (bereinigtes Mittel) (95% CI) --- -19 (-31, -6) -26 (-38, -14) -43 (-56, -31) -42 (-55, -30) -60 (-72, -47)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) wurden in einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich zu Insulin und mit oder ohne Metformin ausgewertet. In dieser Studie erhielten 83% der Patienten Metformin in Kombination mit Insulin. Mit Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Subgruppe signifikante Verbesserungen des HbA1c erzielt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -0.68% (95% Cl:-0.78, -0.57) (mittlerer HbA1c–Ausgangswert: 8.28%) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin. Das Körpergewicht veränderte sich gegenüber dem Ausgangsgewicht in beiden Gruppen nicht signifikant.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin (5 mg einmal täglich) wurden in einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich zu Insulin und mit oder ohne Metformin ausgewertet. In dieser Studie erhielten 83% der Patienten Metformin in Kombination mit Insulin. Mit Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin wurden in dieser Subgruppe signifikante Verbesserungen des HbA1c erzielt. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug -0.68% (95% Cl: -0.78, -0.57) (mittlerer HbA1c–Ausgangswert: 8.28%) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin. Das Körpergewicht veränderte sich gegenüber dem Ausgangsgewicht in beiden Gruppen nicht signifikant.
• -Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
• -CARMELINA war eine randomisierte Studie bei 6979 Typ-2-Diabetes Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, belegt durch eine bekannte makrovaskuläre Erkrankung oder Nierenerkrankung in der Vorgeschichte. Zusätzlich zur Standardbehandlung, welche auf die regionalen Standards für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Nierenerkrankung ausgerichtet war, wurden die Patienten mit Linagliptin 5 mg (n=3494) oder Placebo (n=3485) behandelt. Die Studienpopulation umfasste 1211 (17,4%) Patienten ≥75 Jahre und 4348 (62,3%) Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei etwa 19% der Population lag die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% der Population lag sie bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% lag sie unter 30 ml/min/1,73 m2.
• -Der mediane HbA1c bei Baseline lag bei 8,0%.
• -Das Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit im Hinblick auf den kombinierten primären kardiovaskulären Endpunkt (3-Punkt-MACE: kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Der kombinierte sekundäre, renale Endpunkt war definiert als Tod infolge von Nierenversagen, terminale Niereninsuffizienz oder anhaltender Rückgang der eGFR um 40% oder mehr.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,2 Jahren kam es unter Linagliptin bei zusätzlicher Gabe zur Standardbehandlung zu keinem erhöhten Risiko schwerer unerwünschter kardiovaskulärer oder renaler Ereignisse (Tabelle 3 und Abbildung 1). Es bestand kein erhöhtes Risiko einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, was einen weiteren bestätigten Endpunkt darstellte (Tabelle 4).
• -Tabelle 3: Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und renale Outcome-Ereignisse nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• - Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• -Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• -Zahl der Patienten 3494 3485
• -Primärer kombinierter Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89, 1,17)**
• -Sekundärer renaler kombinierter Endpunkt (renal verursachter Tod, terminale Niereninsuffizienz, anhaltender Rückgang der eGFR um 40%) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04(0,89, 1,22)
• -
• -* PJ = Patientenjahre
• -** Test auf Nichtunterlegenheit, um nachzuweisen, dass die obere Grenze des 95% KI für das Hazard Ratio unter 1,3 liegt
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des 3-Punkt-MACE-Endpunktes in der CARMELINA-Studie
• -(image)
• -Tabelle 4: Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen und Mortalität nach Behandlungsgruppen in der CARMELINA-Studie
• - Linagliptin 5 mg Placebo Hazard Ratio
• - Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* Zahl der Teilnehmer (%) Inzidenzrate pro 1000 PJ* (95% KI)
• -Zahl der Patienten 3494 3485
• -Gesamtmortalität 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84, 1,13)
• -Kardiovaskulärer Tod 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81, 1,14)
• -Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74, 1,08)
• -
• -* PJ = Patientenjahre
• +Klinische Sicherheitsstudien
• +Kardiovaskuläre Sicherheit
• +Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE», d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
• +Renale Sicherheit
• +In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
• +Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC 0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.
• -Exkretion
• +Elimination
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• -Ausscheidung
• +Elimination
• -Niereninsuffizienz
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• -In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• +In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943x MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943x MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +In der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Filmtabletten zu 2.5/500 mg: 30, 60 und 180 [2× 90] (B)
• -Filmtabletten zu 2.5/850 mg: 30, 60 und 180 [2× 90] (B)
• -Filmtabletten zu 2.5/1000 mg: 30, 60 und 180 [2× 90] (B)
• +Filmtabletten zu 2.5/500 mg: 60 und 180 [2x 90] (B)
• +Filmtabletten zu 2.5/850 mg: 60 und 180 [2x 90] (B)
• +Filmtabletten zu 2.5/1000 mg: 60 und 180 [2x 90] (B)
• -August 2019.
• +April 2020.