• +Colitis ulcerosa
• +Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine vorherige Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder einen Antagonisten des Tumornekrosefaktors (TNF) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese Therapien nicht vertragen haben.
• +Colitis ulcerosa
• +Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2× täglich als Erhaltungstherapie.
• +Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.
• +Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2× täglich.
• +Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2× täglich fortzusetzen.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2× täglich (falls der Patient 10 mg 2× täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1× täglich (falls der Patient 5 mg 2× täglich einnimmt) verringert werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2× täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1× täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2× täglich beträgt.
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2× täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2× täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1× täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2× täglich beträgt.
• +Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Xelianz behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:
• +·Japanische und koreanische Patienten.
• +·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1000 Zellen/mm3.
• +·Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.
• +·Patienten, die mit 10 mg 2× täglich behandelt werden.
• +
• -Rheumatoide Arthritis
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -Psoriasis-Arthritis
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Plazebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2× täglich erhielt.
• +Risiko von Tumorerkrankungen bei der rheumatoiden Arthritis
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +Risiko von Tumorerkrankungen bei der Psoriasis-Arthritis
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2× täglich erhielt.
• +Risiko von Tumorerkrankungen bei der Colitis ulcerosa
• +In den placebokontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurden in den Xeljanz-Gruppen keine Tumorerkrankungen festgestellt (ohne Berücksichtigung von NMSC). Bei allen Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, lag die Gesamtinzidenzrate von Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre.
• +
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden bisher keine Lymphome berichtet.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa wurden bisher keine Lymphome berichtet.
• -Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2× täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.
• +Risiko von Lungenembolie
• +In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem Alter ≥50 Jahren und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und auch eine Erhöhung der Gesamtmortalität unter der höheren Dosis von 10 mg Xeljanz zweimal täglich beobachtet. Verschreibende Ärzte sollen Patienten, die Xeljanz erhalten, unabhängig von der Indikation und der Höhe der täglichen Dosis, darauf hinwiesen, dass sie sofort Ihren/einen Arzt aufsuchen sollten, falls sie bei sich Anzeichen oder Symptome feststellen, die auf eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose hinweisen können wie Husten, Tachykardie, Tachypnoe, Dyspnoe, Hämoptysen Herzrhythmusstörungen, einseitige Beinschwellung, Schmerzen in einem Bein, Brustschmerzen, Angst und Unruhegefühl, Rasselgeräusche beim Atmen, Schweissausbrüche, Schwindel oder Ohnmachtsanfall.
• +
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Plazebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +Colitis ulcerosa
• +Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Kombination mit biologischen Wirkstoffen, wie z.B. TNF-Antagonisten und Vedolizumab, und/oder starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +
• -In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• -In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anion-transportierenden Polypeptiden, organischen Anion- oder Kationtransportern besitzt.
• -Tofacitinib ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationtransporters 2 (OCT2). Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.
• -In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.
• +In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• +In vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1), organischen Anion-transportierenden Polypeptiden (OATP1B1 und OATP1B3), organischen Aniontransportern (OAT1 und OAT3), organischen Kationtransportern (OCT2) oder Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2) besitzt. Ausserdem, während Tofacitinib sich als Substrat für MDR1 erwies, war es kein Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, oder OCT2.
• +Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.
• +In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis waren schwerwiegende Infektionen.
• +Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis waren schwerwiegende Infektionen.
• +Colitis ulcerosa
• +Die folgenden Daten stammen aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an insgesamt 938 mit Xeljanz behandelten Patienten.
• +Die langfristige Sicherheit wurde zudem in einer offenen Langzeitextensionsstudie untersucht.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• +Die häufigsten Kategorien schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.
• +Der häufigste Grund für einen Studienabbruch war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Wenn man Studienabbrüche aufgrund einer Verschlechterung der Colitis ulcerosa nicht berücksichtigt, lag der Anteil an Patienten, welche die Studie wegen einer unerwünschten Wirkung abbrachen, in allen Xeljanz- und Placebo-Gruppen dieser Studien unter 5%.
• +Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, jenem der Anwendung von Xeljanz bei allen Indikationen.
• +
• -Rheumatoide Arthritis
• +Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den gepoolten Daten von randomisierten Phase-3-Studien zu allen Indikationen bzw. zu den entsprechenden Langzeitextensionsstudien-Daten.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (10.4%).
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.
• -Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Sepsis, bakterielle Arthritis, Tuberkulose, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pneumokokken.
• -Selten: Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, Meningitis durch Kryptokokken, disseminierte Tuberkulose, Pneumonie mit Pneumocystis jiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Bakteriämie.
• +Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.
• +Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Tuberkulose.
• +Selten: Sepsis, Arthritis bakteriell (einschliesslich Arthritis bakteriell und Arthritis infektiös), Pneumonie durch Bakterien, Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, disseminierte Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Bakteriämie, Pneumonie durch Pneumokokken.
• +Sehr selten: Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Meningitis durch Kryptokokken.
• -Gelegentlich: Solider Tumor, Lymphom, nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC).
• -
• +Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• +Selten: Lymphom.
• +
• -Häufig: Anämie, Leukopenie.
• -Gelegentlich: Neutropenie, Lymphopenie.
• +Häufig: Anämie.
• +Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie.
• -Häufig: Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Gewichtszunahme, Dyslipidämie.
• -Gelegentlich: Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Dyslipidämie, Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Sinus Sekretstauung.
• +Häufig: Husten.
• +Gelegentlich: Dyspnoe, Sinus Sekretstauung.
• -Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Gastritis, Erbrechen, Unterbauchschmerzen.
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
• +Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Gastritis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht.
• +Selten: Bilirubin im Blut erhöht.
• -Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.
• -Gelegentlich: Tendonitis, Gelenkschwellung.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Leberenzyme erhöht.
• -Gelegentlich: Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Herpes zoster, Grippe, Virusinfektion.
• -Gelegentlich: Herpes simplex, virale Gastroenteritis, Pneumonie, Zellulitis, Pyelonephritis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit (Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria wurden beobachtet).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme, Dyslipidämie.
• -Gelegentlich: Hyperlipidämie, Dehydration, Cholesterin im Blut erhöht.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Unterbauchschmerzen, Gastritis.
• -Gelegentlich: Erbrechen.
• +Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• +Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Tendonitis, Gelenkschwellung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag, Erythem.
• -Gelegentlich: Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Arthralgie.
• -Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Gelenkschwellung.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• -Gelegentlich: Steatosis hepatis, Leberfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht.
• -Häufig: Ermüdung, Ödem peripher.
• -Gelegentlich: Fieber.
• +Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Non-melanoma skin cancer, NMSC)
• +In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2× täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück.
• -Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Plazebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• +Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• -In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Plazebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Placebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• -In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein.
• +In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.
• -Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• +Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• -Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Im Vergleich zu Plazebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2× täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2× täglich und 0.15-0.24 für Plazebo.
• -In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Plazebo beobachtet.
• -Patienten welche mit Xeljanz behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Plazebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• +Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2× täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2× täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• +In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• +Patienten welche mit Xeljanz behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Placebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Plazebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1× alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Plazebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2× täglich zugeteilt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1× alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2× täglich zugeteilt.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Plazebogruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber der Plazebogruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I/PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Plazebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• -In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Plazebogruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• +In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I/PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• +In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• -Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Plazebo erhielten.
• +Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• -Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Plazebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• -Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I/PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2× täglich, Plazebo und 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Plazebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• +Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• +Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I/PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2× täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• +In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• -Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Plazebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Plazebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• +Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• +Colitis ulcerosa
• +Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Xeljanz zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC-I, Studie UC-II und Studie UC-III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV).
• +Klinisches Ansprechen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC-I und UC-II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC-III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6-MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).
• +Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung angewendet werden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• +Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC-I oder UC-II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC-III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC-I und UC-II nach 8 Wochen in Studie UC-IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC-IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC-IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.
• +Induktionsstudien (Studien UC-I und UC-II)
• +In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2× täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• +Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2× täglich oder 10 mg 2× täglich) in Studie UC-III fort (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• +In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• +In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse, die auf den an den einzelnen Studienstandorten ermittelten Endoskopiebefunden beruhten, entsprachen den Ergebnissen der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde.
• +In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2× täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• +Erhaltungsstudie (Studie UC-III)
• +Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2× täglich, Xeljanz 10 mg 2× täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• +Zu Beginn der Studie UC-III erhielten 289 (48.7%) Patienten orale Kortikosteroide; bei 265 (44.7%), 445 (75.0%) bzw. 413 (69.6%) Patienten hatte eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten, Kortikosteroiden bzw. Immunsuppressiva versagt oder wurde nicht vertragen.
• +Primärer Endpunkt der Studie UC-III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC-III in Remission waren.
• +Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• +In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2× täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2× täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• +Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse
• +Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• +Offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV)
• +An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2× täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2× täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• +Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2× täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2× täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• +Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2× täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2× täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2× täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2× täglich erhielten.
• +
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~83× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~187× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände betragen das 2.9-Fache basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• +Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5× basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2× täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• -August 2018.
• -LLD V038
• +Juni 2019.
• +LLD V040