• -Wirkstoff: Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• +Wirkstoff
• +Tofacitinibum (ut tofacitinibum citras).
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Macrogol, Triacetin (E1518).
• +Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.
• -Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes Zoster, Zytomegalovirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Pneumonie, Hautinfektionen, Divertikulitis und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie Histoplasmose, Coccidioidomykose, Listeriose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• +Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalovirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Zellulitis, Divertikulitis, Appendizitis und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie Histoplasmose, Coccidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• +Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) in Patienten, welche mit Xeljanz, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder in der Postmarketing Phase behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.
• +Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden im Kapitel «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in diesem Kapitel, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• +Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2× täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• +
• -Die Patienten sind vor der Gabe von Xeljanz auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.
• +Die Patienten sind vor und während der Gabe von Xeljanz auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion gemäss zutreffenden Richtlinien zu untersuchen und zu testen.
• -Die Inzidenz von Tuberkulose in den weltweiten klinischen Entwicklungsprogrammen mit Xeljanz beträgt 0.1-0.2%. Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Xeljanz mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.
• +Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Xeljanz mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.
• +In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2× täglich auf.
• +
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes Zoster) aufgetreten. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes Zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• +Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• +In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• +Die Risiken und der Nutzen von Xeljanz sollten bei Patienten mit einer bestehenden oder einer früheren Tumorerkrankung (ausser einem erfolgreich behandelten nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]) vor dem Beginn einer Behandlung, oder bei der Erwägung einer weiterzuführenden Behandlung für Patienten, bei denen sich eine Tumorerkrankung entwickelt hat, berücksichtigt werden. Empfehlungen für nicht-melanozytärem Hautkrebs werden weiter unten aufgeführt.
• +
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 13 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]), davon 12 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) auftraten. Es wurden mehr als 3'000 Patienten (2'098 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 1 Jahr lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 680 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.62 bzw. 0.57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 3'100 Patientenbeobachtungsjahren betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 1.12 bzw. 1.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Für die Tumorerkrankungen, welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien am häufigsten beobachtet wurden, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar besteht bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen, aber eine Rolle der Hemmung der Janus Kinasen (JAK) bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In den Langzeitextensionsstudien betrug die Inzidenzrate für Lymphome 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen bestehen, aber eine Rolle von Xeljanz bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In den Langzeitextensionsstudien betrug die Inzidenzrate für Lymphome 0.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen betrug 0.177 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• -Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden.
• +Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.
• -Es liegen keine Daten über das Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Xeljanz-Therapie vor.
• +Es liegen keine Daten über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Xeljanz-Therapie vor.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• +
• -Die folgenden Daten stammen aus 5 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'030 Patienten. Davon wurden 1'871 mindestens 6 Monate lang und 580 mindestens ein Jahr lang behandelt.
• -Von 3'227 in Langzeitstudien behandelten Patienten erhielten 1'689 über mindestens 6 Monate, 970 Patienten über mindestens ein Jahr, 659 Patienten mindestens zwei Jahre und 62 Patienten 3 Jahre lang eine Behandlung.
• +Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.
• +Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.
• -Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerz, Nasopharyngitis und Diarrhö.
• -Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 6.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes Zoster, Pneumonie).
• +Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.
• +Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 3.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes zoster, Pneumonie).
• -In den fünf kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 4 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.7 (0.01, 1.37) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• -In den fünf kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 12 monatigen Exposition für 5 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 7 Patienten (0.8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.2 (0.5, 1.0) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Eine dieser Tumorerkrankungen war ein Lymphom, welches in einem Patienten unter der Behandlung mit 2× täglich 10 mg Xeljanz während der 0 bis 12 monatigen Periode auftrat.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche in Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2× täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2× täglich 10 mg.
• -Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• -Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurden in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 6 berührungsempfindliche und 6 geschwollene Gelenke (in Studie II: 4 geschwollene und berührungsempfindliche Gelenke). Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III und Studie IV), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V).
• -Bei Studie I handelte es sich um eine Monotherapiestudie über 6 Monate, in der 610 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ein DMARD (herkömmliches oder biologisches Präparat) 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten wurden alle Patienten, die zuvor der Plazebogruppe zugeteilt waren, verblindet einer zweiten, im Voraus festgelegten Behandlungsgruppe mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich zugeteilt.
• -Bei Studie II handelte es sich um eine Studie über 12 Monate, in der 792 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf ein herkömmliches DMARD-Präparat zusätzlich zu der DMARD-Basisbehandlung (ohne starke Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin) 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten wurden Patienten, welche nicht angesprochen haben verblindet einer zweiten, im Voraus festgelegten Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich zugeteilt. Am Ende von Monat 6 wurden alle Plazebo-Patienten verblindet auf ihre zweite, im Voraus festgelegte Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich umgestellt.
• -Bei Studie III handelte es sich um eine Studie über 12 Monate bei 717 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX. Die Patienten erhielten 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich, 40 mg Adalimumab subkutan alle 2 Wochen oder ein Plazebo als Ergänzung einer Kombinationstherapie mit MTX. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.
• -Studie IV war eine Studie mit einer Dauer von 2 Jahren mit geplanter Zwischenanalyse nach 1 Jahr, in der 797 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf MTX zusätzlich zu der MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Der Behandlungsverlauf der Patienten in der Plazebogruppe erfolgte analog zu Studie II.
• -Studie V war eine Studie über 6 Monate, in der 399 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein zugelassenes TNF hemmendes biologisches Präparat zusätzlich zu einer MTX-Basisbehandlung 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich oder ein Plazebo erhielten. Bei der Untersuchung nach 3 Monaten erhielten alle Patienten, die zuvor der Plazebogruppe zugeteilt worden waren, verblindet eine zweite, im Voraus festgelegte Behandlung mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich.
• +Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Plazebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• -In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2.1-2.3 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12-monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.
• +ACR-Ansprechen
• +In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Plazebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.
• +In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein.
• -Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten - Studie I und V
• -Studiennr. Studie I Studie V
• -Modus Monotherapie MTX Kombinationstherapie
• -Population Unzureichendes Ansprechen auf DMARD Unzureichendes Ansprechen auf TNF Inhibitor
• -Ansprechraten Plazebo (n=120) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=241) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=242) Plazebo (n=131) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=132) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=133)
• -ACR20 27% 60% 66% 24% 42% 48%
• -ACR50 13% 31% 37% 8% 27% 28%
• -ACR70 6% 15% 20% 2% 14% 11%
• -
• -Tabelle 2.1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie II
• -Modus DMARD Kombinationstherapie
• -Population Unzureichendes Ansprechen auf DMARD
• -Ansprechraten Plazebo (n=157) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=311) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -ACR20 31% 53% 58%
• -ACR50 13% 34% 37%
• -ACR70 3% 13% 16%
• -
• -Tabelle 2.2. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie III
• -Modus MTX Kombinationstherapie
• -Population Unzureichendes Ansprechen auf MTX
• -Ansprechraten Plazebo (n=106) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=196) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=196) Adalimumab 40 mg Jede 2. Woche (n=199)
• -ACR20 28% 52% 53% 47%
• -ACR50 12% 37% 35% 28%
• -ACR70 2% 20% 22% 9%
• -
• -Tabelle 2.3. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie IV
• -Modus MTX Kombinationstherapie
• -Population Unzureichendes Ansprechen auf MTX
• -Ansprechraten Plazebo (n=154) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=309) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -ACR20 25% 52% 62%
• -ACR50 8% 32% 44%
• -ACR70 1% 15% 22%
• -
• -Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1-6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.
• -In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +DAS28-4(ESR)-Ansprechen
• +Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Im Vergleich zu Plazebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. In Studie I und II waren bereits in Woche 2 signifikant grössere Verbesserungen gegenüber Plazebo festzustellen. In den noch laufenden, offenen Verlängerungsstudien hielten die Verbesserungen über 36 Monate hinweg an. Im Vergleich zu Adalimumab wurden unter Xeljanz 5 mg 2× täglich nach 3 Monaten ähnliche Verringerungen und bei Xeljanz 10 mg 2× täglich statistisch signifikant grössere Verringerungen der HAQ-DI-Werte gegenüber dem Studienbeginn festgestellt.
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des SF-36 (Short Form Health Survey) ermittelt. In allen Studien zeigten die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten im Plazebovergleich nach 3 Monaten eine signifikant grössere Verbesserung des Ausgangswerts in allen Domänen des SF-36 und den beiden Summenskalen (Physical Component Summary, Mental Component Summary). Dieses Ergebnis wurde in den Studien I, IV und V ebenfalls mit der Dosierung von 5 mg 2× täglich gezeigt. Die mittleren Verbesserungen im SF-36 in Studie III und IV wurden über 12 Monate aufrechterhalten.
• -Im Vergleich zu Plazebo wurden unter Xeljanz in allen 5 Studien signifikant stärkere Verbesserungen der Müdigkeit in Monat 3 (FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)) gegenüber dem Studienbeginn festgestellt. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen über 12 Monate erhalten.
• -Die Verbesserung der Schlafqualität wurde in allen Studien in Monat 3 mit dem MOS-Sleep-Fragebogen (Medical Outcomes Study Sleep) ermittelt. Bei Patienten, die Xeljanz 2× täglich erhalten hatten, zeigten sich in Studie II, III und IV im Plazebovergleich signifikant stärkere Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen über 12 Monate erhalten.
• -Die Verbesserung der Arbeitsproduktivität wurde in allen Studien in Monat 3 mit dem WLQ (Work Limitations Questionnaire) ermittelt. Patienten, die 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten, zeigten im Plazebovergleich in Studie III, IV und V eine signifikant stärkere Verbesserung im Vergleich zum Studienbeginn. In Studie III und IV blieben diese Verbesserungen bei den mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten über 12 Monate erhalten.
• +Im Vergleich zu Plazebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrug die mittlere Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2× täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2× täglich und 0.15-0.24 für Plazebo.
• +In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Plazebo beobachtet.
• +Patienten welche mit Xeljanz behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Plazebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 87 Liter. Tofacitinib wird zu ~40% an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 87 Liter. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg (AUC der ungebundenen Substanz war ~83 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg (AUC der ungebundenen Substanz war ~187 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~83 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~187 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -Januar 2017.
• -LLD V026
• +September 2017.
• +LLD V030