• +Rheumatoide Arthritis
• +Psoriasis-Arthritis
• +Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit, bei Patienten die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.
• +Rheumatoide Arthritis
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg zweimal täglich. Je nach klinischem Ansprechen kann bei manchen Patienten eine Erhöhung auf 10 mg zweimal täglich angebracht sein. Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Xeljanz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2× täglich. Je nach klinischem Ansprechen kann bei manchen Patienten eine Erhöhung auf 10 mg 2× täglich angebracht sein.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2× täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• +Alle Indikationen
• +Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Xeljanz kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +
• -Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) in Patienten, welche mit Xeljanz, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder in der Postmarketing Phase behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.
• -Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden im Kapitel «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in diesem Kapitel, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• +Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, welche mit Xeljanz, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder in der Postmarketing Phase behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.
• +Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• -In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• +In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +Rheumatoide Arthritis
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +Psoriasis-Arthritis
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Plazebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2× täglich erhielt.
• +In der Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.
• +
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In den Langzeitextensionsstudien betrug die Inzidenzrate für Lymphome 0.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In den Langzeitextensionsstudien betrug die Inzidenzrate für Lymphome 0.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden bisher keine Lymphome berichtet.
• +
• -Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• +Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• +Das Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen und Herpes zoster wird mit erniedrigten Lymphozytenwerten erhöht. Bei der Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen sollten Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.
• +
• -Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• +Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• +Kardiovaskuläres Risiko
• +Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf und sollten daher gemäss anwendbarer Leitlinien auf Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) hin überwacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen in Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Plazebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Plazebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• -Kombination mit biologischen DMARDs
• -Die Anwendung von Xeljanz bei RA-Patienten in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +Kombination mit anderen Therapien
• +Rheumatoide Arthritis
• +Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs, wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-17-Antagonisten und IL-12-/IL-23-Antagonisten, sowie starken Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +
• -Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• +Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• -Tofacitinib ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationtransporters 2 (OCT2). Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch in Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.
• -In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]).
• +Tofacitinib ist ein schwacher Inhibitor des organischen Kationtransporters 2 (OCT2). Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.
• +In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Rheumatoide Arthritis
• +
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.
• +Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.
• +Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• +Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis waren schwerwiegende Infektionen.
• +Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Xeljanz behandelt wurden, konsistent mit jenem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• +Rheumatoide Arthritis
• +
• -Häufig: Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Skelettmuskelschmerzen.
• +Häufig: Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: Nasopharyngitis, Bronchitis, Pharyngitis, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Herpes zoster, Influenza, Virusinfektion.
• +Gelegentlich: Herpes simplex, virale Gastroenteritis, Pneumonie, Zellulitis, Pyelonephritis.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Gelegentlich: Neutropenie, Leukopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme, Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Hyperlipidämie, Dehydrierung, erhöhter Blutcholesterinspiegel.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Insomnie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten, Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Unterbauchschmerzen, Gastritis.
• +Gelegentlich: Erbrechen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Erhöhter Kreatininspiegel.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Ausschlag, Erythem.
• +Gelegentlich: Pruritus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Arthralgie.
• +Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Gelenkschwellung.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert.
• +Gelegentlich: Hepatische Steatose, abnormaler Leberfunktionstest, Erhöhung der Transaminasen.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Müdigkeit, peripheres Ödem.
• +Gelegentlich: Pyrexie.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche in Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2× täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2× täglich 10 mg.
• -Zu den Tumorerkrankungen, welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2× täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2× täglich 10 mg.
• +Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• +In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rheumatoide Arthritis
• +
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück.
• +Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T Zellen, B Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• +Rheumatoide Arthritis
• +
• -In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Plazebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Plazebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Plazebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1× alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Plazebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2× täglich zugeteilt.
• +In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.
• +Klinisches Ansprechen
• +ACR-Ansprechen
• +In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Plazebogruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Plazebogruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I/PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Plazebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• +In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Plazebogruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• +Die Ansprechrate auf Xeljanz war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsaktivität zum Studienbeginn und Subtyp der Psoriasis-Arthritis.
• +Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Plazebo erhielten.
• +Enthesitis und Dactylitis
• +Es liegen Daten vor, die für eine Wirksamkeit von Xeljanz bei der Enthesitis und der Dactylitis sprechen.
• +Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse
• +Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Plazebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• +Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I/PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2× täglich, Plazebo und 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• +In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Plazebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• +Hauterscheinungen
• +Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Plazebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Plazebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• +
• -Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei zweimal täglicher Gabe vernachlässigbar.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2× täglicher Gabe vernachlässigbar.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 87 Liter. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~83 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~187 Mal höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem ~38-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~83× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~11-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 5 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/Tag (AUC der ungebundenen Substanz war ~187× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 5 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~1.1-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 5 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -November 2017.
• -LLD V031
• +August 2018.
• +LLD V036