• -Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahre.
• +Anwendung bei Patienten über 65 Jahre
• +Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt.
• +Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahre sollte eine Behandlung mit Xeljanz nur angewendet werden, wenn es keine geeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt)
• +Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• -Die Risiken und der Nutzen von Xeljanz sollten bei Patienten mit einer bestehenden oder einer früheren Tumorerkrankung (ausser einem erfolgreich behandelten nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]) vor dem Beginn einer Behandlung, oder bei der Erwägung einer weiterzuführenden Behandlung für Patienten, bei denen sich eine Tumorerkrankung entwickelt hat, berücksichtigt werden. Empfehlungen für nicht-melanozytärem Hautkrebs werden weiter unten aufgeführt.
• -Es besteht die Möglichkeit, dass Xeljanz die Körperabwehr gegen entartete Zellen beeinträchtigt. In klinischen Studien sind Tumorerkrankungen aufgetreten.
• +Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen maligne Erkrankungen beeinträchtigen.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch in anderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet.
• +Andere maligne Erkrankungen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschliesslich, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• +Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• -Kardiovaskuläres Risiko
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf und sollten daher gemäss anwendbarer Leitlinien auf Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie) hin überwacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen, sowie in Post-Marketing Berichten. In einer grossen, laufenden, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor hatten, wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.01-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• +Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen sowie in Post-Marketing-Berichten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.01-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• -Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• +Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), Lungenkrebs.
• -* Siehe «Zusätzliche Information» unten.
• +*Siehe «Zusätzliche Information» unten.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Myokardinfarkt.
• +Maligne Erkrankungen ausser NMSC
• +Rheumatoide Arthritis
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.23 (0.12; 0.40), 0.32 (0.18; 0.51) bzw. 0.13 (0.05; 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• +Die Inzidenzraten (95% KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren betrugen 0.07 (0.02; 0.18), 0.11 (0.04; 0.24) bzw. 0.02 (0.00; 0.10) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Laufende, randomisierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) in Patienten mit rheumatoider Arthritis
• -In dieser laufenden Studie bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, lagen die Inzidenzraten (IR) (für 95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren bei 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), und 0.09 (0.02, 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, basierend auf vorläufigen Daten (Data cut-off Datum: 22. Februar 2019). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug das Hazard Ratio (HR) (95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich 2.99 (0.81, 11.06) und für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich 5.96 (1.75, 20.33).
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») lagen die Inzidenzraten (IR) (für 95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren bei 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), und 0.09 (0.02, 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, basierend auf vorläufigen Daten (Data cut-off Datum: 22. Februar 2019). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug das Hazard Ratio (HR) (95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich 2.99 (0.81, 11.06) und für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich 5.96 (1.75, 20.33).
• +Myokardinfarkt
• +Rheumatoide Arthritis
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.37 (0.22; 0.57), 0.33 (0.19; 0.53) bzw. 0.16 (0.07; 0.31) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• +Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien
• +Bei der Sicherheitsstudie (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorization Safety Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehende extraartikuläre Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.
• +In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• +Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich der kombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-Inhibitor, da die Obergrenze des 95% KI für die HR das vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1.8 für adjudizierte MACE und adjudizierte maligne Erkrankungen ausser NMSC überschritt.
• +Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphome sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt. Ergebnisse der Sicherheits-Zwischenanalyse (2019) werden für VTE, schwere Infektionen und Mortalität vorgelegt.
• +MACE (einschliesslich Myokardinfarkt)
• +Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet.
• +Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt
• + Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• +MACEc
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• +Tödlicher MIc
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• +Nicht tödlicher MIc
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• +
• +a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• +c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.
• +Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich
• +Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes und koronare Herzkrankheit in der Anamnese (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) in der Anamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Maligne Erkrankungen
• +Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen, ausgenommen NMSC, beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom.
• +Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC
• + Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• +Maligne Erkrankungen ausser NMSCa
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• +Lungenkrebsa
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• +Lymphoma
• +IR (95% KI) pro 100 PJ 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• +HR (95% KI) gegenüber TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +
• +a Auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten.
• +b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• +Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
• +Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer grossen laufenden randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei RA-Patienten, die 50 Jahre oder älter waren und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, hatten Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit zweimal täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») hatten Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit zweimal täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• -November 2020.
• -LLD V043
• +August 2021.
• +LLD V049