• -Wirkstoff
• -Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• +Wirkstoff: Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• -Dosierung
• -Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie oder Anämie unter Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -Bei einem ANC Wert von 500-1000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1000/mm3 erreicht ist.
• -Wenn der ANC Wert >1000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2× täglich wiederaufgenommen werden.
• -Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl <500/mm3 ist eine Behandlung mit Xeljanz nicht einzuleiten.
• +Bei Auftreten einer Lymphopenie unter Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +·Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1'000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie unter Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +·Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.
• +·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2× täglich wiederaufgenommen werden.
• +·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Bei Auftreten einer Anämie unter Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Nierenerkrankungen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Lebererkrankungen
• -Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes Zoster, Zytomegalovirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Pneumonie, Hautinfektionen und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie Histoplasmose, Coccidioidomykose, Listeriose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• -Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen:
• -Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.
• +Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes Zoster, Zytomegalovirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Pneumonie, Hautinfektionen, Divertikulitis und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie Histoplasmose, Coccidioidomykose, Listeriose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• +Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.
• -Da bei älteren Patienten generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe Vorsicht angezeigt.
• +Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt.
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes Zoster) aufgetreten. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B und C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• +Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes Zoster) aufgetreten. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 13 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]), davon 12 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) auftraten. Es wurden mehr als 3000 Patienten (2098 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 1 Jahr lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 680 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.62 bzw. 0.57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 3100 Patientenbeobachtungsjahren betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 1.12 bzw. 1.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 13 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von nicht-melanozytärem Hautkrebs [NMSC]), davon 12 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Plazebo- bzw. Plazebo plus DMARD-Gruppe keine Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) auftraten. Es wurden mehr als 3'000 Patienten (2'098 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 1 Jahr lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 680 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Plazebo erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Plazebo kontrollierten Phasen betrug in den Xeljanz-Gruppen 0.62 bzw. 0.57 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 3'100 Patientenbeobachtungsjahren betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 1.12 bzw. 1.09 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Für die Tumorerkrankungen, welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien am häufigsten beobachtet wurden, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen betrug 0.177 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen betrug 0.177 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis. Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• -Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.
• -Lipide: Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.
• +Bestätigte Lymphozytenzahlen <500/mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schwerwiegenden Infektionen assoziiert.
• +Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• +Lipide
• +Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• -In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den freien Cmax-Wert im Steady-State einer Dosis von 10 mg 2× täglich um das 130-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat). In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anionenoder Kationentransportern besitzt.
• +In In-vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den freien Cmax-Wert im Steady-State einer Dosis von 10 mg 2× täglich um das 130-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat). In-vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie P-Glykoprotein, organischen Anionen- oder Kationentransportern besitzt.
• -Die folgenden Daten stammen aus 5 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3030 Patienten. Davon wurden 1871 mindestens 6 Monate lang und 580 mindestens ein Jahr lang behandelt.
• -Von 3227 in Langzeitstudien behandelten Patienten erhielten 1689 über mindestens 6 Monate, 970 Patienten über mindestens ein Jahr, 659 Patienten mindestens zwei Jahre und 62 Patienten 3 Jahre lang eine Behandlung.
• +Die folgenden Daten stammen aus 5 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'030 Patienten. Davon wurden 1'871 mindestens 6 Monate lang und 580 mindestens ein Jahr lang behandelt.
• +Von 3'227 in Langzeitstudien behandelten Patienten erhielten 1'689 über mindestens 6 Monate, 970 Patienten über mindestens ein Jahr, 659 Patienten mindestens zwei Jahre und 62 Patienten 3 Jahre lang eine Behandlung.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (17.8%).
• -Häufig: Pneumonie, Herpes zoster, Bronchitis, Influenza, Sinusitis, Harnwegsinfekte, Pharyngitis.
• -Gelegentlich: Sepsis, bakterielle Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pyelonephritis, Hautinfektionen, virale Gastroenteritis, Virusinfektion, Herpes simplex.
• -Selten: Tuberkulose des Zentralnervensystems, Enzephalitis, nekrotisierende Fasziitis, Kryptokokken-Meningitis, disseminierte Tuberkulose, Urosepsis, Pneumonie mit Pneumocystis jiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, bakterielle Arthritis, atypische mykobakterielle Infektion, Infektion mit Erregern aus dem Mycobacterium-avium-Komplex, Zytomegalovirus-Infektion, Bakteriämie.
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (10.4%).
• +Häufig: Harnwegsinfekte, Bronchitis, Herpes zoster, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.
• +Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Sepsis, bakterielle Arthritis, Tuberkulose, bakterielle Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie.
• +Selten: Urosepsis, Zytomegalovirus-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Enzephalitis, nekrotisierende Fasziitis, Kryptokokken-Meningitis, disseminierte Tuberkulose, Pneumonie mit Pneumocystis jiroveci, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Infektion mit Erregern aus dem Mycobacterium-avium-Komplex, Bakteriämie.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Leukopenie, Anämie.
• -Gelegentlich: Neutropenie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperlipidämie, Dyslipidämie, erhöhte Lipoproteine niedriger Dichte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Dehydrierung.
• -Psychiatrische Störungen
• +* Siehe «Zusätzliche Information» unten.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Anämie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: Neutropenie, Lymphopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hyperlipidämie, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme, Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Erhöhte Lipoproteine niedriger Dichte, Dehydrierung.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Unterbauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie.
• -Niere
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Gastritis, Erbrechen, Unterbauchschmerzen.
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Erythem, Pruritus.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Skelettmuskelschmerzen, Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatininphosphokinase.
• +Gelegentlich: Pruritus, Erythem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Skelettmuskelschmerzen.
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Hepatische Steatose, Erhöhung der Transaminasen, erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert.
• -Allgemeine Störungen/Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Pyrexie, Müdigkeit, peripheres Ödem.
• +Gelegentlich: Erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert, abnormaler Leberfunktionstest, hepatische Steatose, Erhöhung der Transaminasen, Bilirubin im Blut erhöht.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Peripheres Ödem, Pyrexie, Müdigkeit.
• +Zusätzliche Information
• +Tumorerkrankungen
• +In den fünf kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 4 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.7 (0.01, 1.37) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den fünf kontrollierten klinischen Studien wurden während der 0 bis 12 monatigen Exposition für 5 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 7 Patienten (0.8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.2 (0.5, 1.0) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Eine dieser Tumorerkrankungen war ein Lymphom, welches in einem Patienten unter der Behandlung mit 2× täglich 10 mg Xeljanz während der 0 bis 12 monatigen Periode auftrat.
• +Zu den Tumorerkrankungen, welche in Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (CD15/56+)mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen waren gering.
• +Pharmakodynamik
• +Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• -Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten, welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) Wert von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• +Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• -In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2.1-2.3 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12 -monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.
• +In Tabelle 1 bzw. Tabelle 2.1-2.3 sind die Anteile der mit Xeljanz behandelten Patienten gezeigt, die in den Studien mit einer 6-monatigen Dauer (Studie I und V) bzw. diejenigen mit einer 12-monatigen Dauer (Studie II, III und IV) ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechen zeigten. In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Plazebogruppen festgestellt. In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Plazebovergleich ein. In Studie II, III und IV blieben die ACR-Ansprechraten bei den mit Xeljanz behandelten Patienten über die 12 Monate hinweg erhalten. In den laufenden offenen Verlängerungsstudien blieb das ACR-Ansprechen 3 Jahre lang erhalten.
• -Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten – Studie I und IV
• +Tabelle 1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 3 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 6 Monaten - Studie I und V
• -Ansprechraten Plazebo (n=120) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=241) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=242) Plazebo (n=131) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=132) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=133)
• +Ansprechraten Plazebo (n=120) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=241) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=242) Plazebo (n=131) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=132) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=133)
• -Tabelle 2.1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie II
• +Tabelle 2.1. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie II
• -Ansprechraten Plazebo (n=157) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=311) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=309)
• +Ansprechraten Plazebo (n=157) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=311) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -Tabelle 2.2. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie III
• +Tabelle 2.2. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie III
• -Ansprechraten Plazebo (n=106) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=196) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=196) Adalimumab 40 mg Jede 2. Woche (n=199)
• +Ansprechraten Plazebo (n=106) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=196) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=196) Adalimumab 40 mg Jede 2. Woche (n=199)
• -Tabelle 2.3. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten – Studie IV
• +Tabelle 2.3. Anteil der Patienten mit ACR Ansprechen in Monat 6 der Phase 3 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten - Studie IV
• -Ansprechraten Plazebo (n=154) Tofacitinib 5 mg 2× tägl. (n=309) Tofacitinib 10 mg 2× tägl. (n=309)
• +Ansprechraten Plazebo (n=154) Xeljanz 5 mg 2× tägl. (n=309) Xeljanz 10 mg 2× tägl. (n=309)
• -Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1-6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4(ESR) <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) Wert <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.
• -In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) Score <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +Die Patienten in den Phase-3-Studien hatten zum Studienbeginn einen mittleren Krankheitsaktivitätswert bzw. Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) von 6.1-6.7. Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Plazebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Plazebo erhielten (1-3%). In Studie III waren die Anteile der Patienten, welche nach 6 Monaten einen DAS28-4(ESR) <2.6 aufwiesen zwischen Patienten die Adalimumab und 5 mg Xeljanz und 10 mg Xeljanz 2× täglich erhielten vergleichbar.
• +In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des SF-36 (Short Form Health Survey) ermittelt. In allen Studien zeigten die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten im Plazebovergleich nach 3 Monaten eine signifikant grössere Verbesserung des Ausgangswerts in allen Domänen des SF-36 und den beiden Summenskalen (Physical Component Summary, Mental Component Summary). Dieses Ergebnis wurde in den Studien I, IV und V ebenfalls mit der Dosierung von 5 mg 2× täglich gezeigt. Die mittleren Verbesserungen im SF-36 in Studie III und IV wurden über 12 Monate aufrecht erhalten.
• +Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des SF-36 (Short Form Health Survey) ermittelt. In allen Studien zeigten die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten im Plazebovergleich nach 3 Monaten eine signifikant grössere Verbesserung des Ausgangswerts in allen Domänen des SF-36 und den beiden Summenskalen (Physical Component Summary, Mental Component Summary). Dieses Ergebnis wurde in den Studien I, IV und V ebenfalls mit der Dosierung von 5 mg 2× täglich gezeigt. Die mittleren Verbesserungen im SF-36 in Studie III und IV wurden über 12 Monate aufrechterhalten.
• -Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde über 65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils mit weniger als 8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.
• +Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde >65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils <8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.
• -Blisterpackung zu 56 Filmtabletten [B]
• +Blisterpackung zu 56 Filmtabletten [B].
• -Dezember 2015.
• -LLD V016
• +Januar 2017.
• +LLD V026