• -Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1'000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1'000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4 Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörung
• -Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Studien an Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Eine Dosisempfehlung kann daher nicht gegeben werden.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• +Leberfunktionsstörung
• +Da keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt wurden, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• -Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat in Frage gestellt wird. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1'000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• -Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Knochenmarksuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Myelosuppression und Mukositis
• +Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• +Kommt es unter Behandlung mit Pralatrexat zu einer Myelosuppression oder Mukositis, ist die Dosis anzupassen nach der Anzahl der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten, Fieber und Mukositis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Dermatologische Reaktionen
• +Tumorlyse-Syndrom
• +Folotyn kann zu einem Tumorlyse-Syndrom führen. Patienten, die ein erhöhtes Risiko für Tumorlyse-Syndrom aufweisen, sollten überwacht und unverzüglich behandelt werden.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für eine höhere Exposition und Toxizität. Die renale Funktion und die systemische Toxizität sind zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen einschliesslich toxischer epidermaler Nekrolyse und Mukositis wurden bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, die eine Dialysebehandlung erhalten, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen, einschliesslich derjenigen, die eine Dialysebehandlung erhalten, ist die Anwendung von Folotyn zu vermeiden, ausser der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko.
• +Leberfunktionsstörung
• +Folotyn kann zu Hepatotoxizität und Abweichungen in Leberfunktionstests führen. Anhaltende Abweichungen in Leberfunktionstests können auf Lebertoxizität hinweisen und eine Anpassung der Dosis oder einen Abbruch der Behandlung erfordern. Die Leberfunktion ist zu überwachen.
• +Interaktionen
• +
• -Männer und Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.
• +Verhütung und Fruchtbarkeit
• +Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Pralatrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Pralatrexat kann möglicherweise Schäden am Erbgut verursachen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen. Empfohlen werden Barrieremethode oder sexuelle Abstinenz.
• -Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren Knochenmarksuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie), Mukositis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse und Tumorlyse-Syndrom.
• +Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren Myelosuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie), Mukositis, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse und Tumorlyse-Syndrom.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.
• +Häufigkeit nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.
• -In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar.
• -Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).
• +In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).
• -Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatten auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
• +Bei etwa zwei Drittel der Patienten (63%, n= 69) gab es keinerlei Anzeichen für ein Ansprechen auf ihre zuletzt, vor Studieneintritt, erhaltene Therapie. Von diesen 69 Patienten sprachen 25% auf Pralatrexat an. Etwa ein Viertel der Patienten (24%, n= 26) hatte auf keine der vorhergehenden Therapien angesprochen. Von diesen 26 Patienten sprachen 19% auf Pralatrexat an.
• -Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67%–86%).
• +Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
• -Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Die Elimination über die Faeces wurde nicht erfasst.
• +Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
• -Hierzu liegen keine Untersuchungen vor.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
• +Leberfunktionsstörung
• +Es wurden keine Studien zu Pralatrexat an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -August 2013.
• +Februar 2017.