• -In toxikologischen Studien mit Ceftaroline ist es unter Dosen, die dem 7-25fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen gekommen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• +In toxikologischen Studien mit Ceftaroline ist es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen gekommen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• -Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion bei Patienten unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32,3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• +Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion bei Patienten unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie zum Beispiel Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch bedeutsam zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• +In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie zum Beispiel Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch bedeutsam zu sein. In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• -In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1'305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).
• +In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).
• -Eine weitere Studie (COVERS) wurde in 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg während 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil ist dem der andern gepoolten Phase-III-Studien ähnlich, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag in asiatischen Patienten (siehe untenstehende Liste; sehr häufig: 18,5%) und einer höheren Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Kapitel Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Zinforo beobachtet. Diese werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Eine weitere Studie (COVERS) wurde in 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg während 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil ist dem der andern gepoolten Phase-III-Studien ähnlich, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag in asiatischen Patienten (siehe untenstehende Liste; sehr häufig: 18.5%) und einer höheren Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Zinforo beobachtet. Diese werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• -Selten: Agranulozytose
• +Selten: Agranulozytose.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr häufig: (In asiatischen Populationen) Hautausschlag 18,5%.
• +Sehr häufig: (In asiatischen Populationen) Hautausschlag 18.5%.
• -Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Ceftaroline ist aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ebenfalls aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• +Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In vitro Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Ceftaroline ist aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ebenfalls aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• -Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• +Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)-Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• -In-vitro-Studien haben keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen gezeigt, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• +In vitro Studien haben keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen gezeigt, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• -Empfindlich (≤S) Resistent (R>)
• +empfindlich (≤S) resistent (R>)
• -Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den örtlichen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• +Die in vitro Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den örtlichen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• -·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)
• +·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in vitro Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
• +In vitro Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
• -CE 288/316 (91,1) 280/300 (93,3) -2,2 (-6,6; 2,1)
• -MITT 304/351 (86,6) 297/347 (85,6) 1,0 (-4,2; 6,2)
• +CE 288/316 (91.1) 280/300 (93.3) -2.2 (-6.6; 2.1)
• +MITT 304/351 (86.6) 297/347 (85.6) 1.0 (-4.2; 6.2)
• -CE 271/294 (92,2) 296/292 (92,1) 0,1 (-4,4; 4,5)
• -MITT 291/342 (85,1) 289/338 (85,5) -0,4 (-5,8; 5,0)
• +CE 271/294 (92.2) 296/292 (92.1) 0.1 (-4.4; 4.5)
• +MITT 291/342 (85.1) 289/338 (85.5) -0.4 (-5.8; 5.0)
• -Das klinische Ansprechen bei der TOC Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.
• +Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.
• -Grampositive Erreger 402/431 (93.3) 397/422 (94.1)
• -Staphylococcus aureus 352/378 (93,1) 336/356 (94,4)
• -MSSA (methicillin-empfindliche Stämme) 212/228 (93,0) 225/238 (94,5)
• -MRSA (methicillin-resistente Stämme) 142/152 (93,4) 115/122 (94,3)
• -Streptococcus pyogenes 56/56 (100) 56/58 (96,6)
• -Streptococcus agalactiae 21/22 (95,5) 18/18 (100)
• -Streptococcus dysgalactiae 13/13 (100) 15/16 (93,8)
• -Streptococcus-anginosus-Gruppea 12/13 (92,3) 15/16 (93,8)
• -Gramnegative Erreger 84/95 (88,4) 90/94 (95,7)
• -Escherichia coli 20/21 (95,2) 19/21 (90,5)
• -Klebsiella oxytoca 10/12 (83,3) 6/6 (100,0)
• -Klebsiella pneumoniae 17/18 (94,4) 13/14 (92,9)
• -Morganella morganii 11/12 (91,7) 5/6 (83,3)
• +Grampositive Erreger 402/431 (93.3.) 397/422 (94.1)
• +Staphylococcus aureus 352/378 (93.1) 336/356 (94.4)
• +MSSA (methicillin-empfindliche Stämme) 212/228 (93.0) 225/238 (94.5)
• +MRSA (methicillin-resistente Stämme) 142/152 (93.4) 115/122 (94.3)
• +Streptococcus pyogenes 56/56 (100) 56/58 (96.6)
• +Streptococcus agalactiae 21/22 (95.5) 18/18 (100)
• +Streptococcus dysgalactiae 13/13 (100) 15/16 (93.8)
• +Streptococcus-anginosus-Gruppea 12/13 (92.3) 15/16 (93.8)
• +Gramnegative Erreger 84/95 (88.4) 90/94 (95.7)
• +Escherichia coli 20/21 (95.2) 19/21 (90.5)
• +Klebsiella oxytoca 10/12 (83.3) 6/6 (100.0)
• +Klebsiella pneumoniae 17/18 (94.4) 13/14 (92.9)
• +Morganella morganii 11/12 (91.7) 5/6 (83.3)
• -CE 194/224 (86,6) 183/234 (78,2) 8,4 (1,4; 15,4)
• -MITTE 244/291 (83,8) 233/300 (77,7) 6,2 (-0,2; 12,6)
• +CE 194/224 (86.6) 183/234 (78.2) 8.4 (1.4; 15.4)
• +MITTE 244/291 (83.8) 233/300 (77.7) 6.2 (-0.2; 12.6)
• -CE 193/235 (82,1) 166/215 (77,2) 4,9 (-2,5; 12,5)
• -MITTE 235/289 (81,3) 206/273 (75,5) 5,9 (-1,0; 12,7)
• +CE 193/235 (82.1) 166/215 (77.2) 4.9 (-2.5; 12.5)
• +MITTE 235/289 (81.3) 206/273 (75.5) 5.9 (-1.0; 12.7)
• -Streptococcus pneumoniae 54/63 (85,7) 41/59 (69,5)
• -Staphylococcus aureus (nur methicillin-empfindliche Stämme) 18/25 (72,0) 14/25 (56,0)
• +Streptococcus pneumoniae 54/63 (85.7) 41/59 (69.5)
• +Staphylococcus aureus (nur methicillin-empfindliche Stämme) 18/25 (72.0) 14/25 (56.0)
• -Haemophilus influenzae 15/18 (83,3) 17/20 (85,0)
• -Haemophilus parainfluenzae 16/16 (100,0) 15/17 (88,2)
• -Escherichia coli 10/12 (83,3) 9/12 (75,0)
• -Klebsiella pneumoniae 13/13 (100,0) 10/12 (83,3)
• +Haemophilus influenzae 15/18 (83.3) 17/20 (85.0)
• +Haemophilus parainfluenzae 16/16 (100.0) 15/17 (88.2)
• +Escherichia coli 10/12 (83.3) 9/12 (75.0)
• +Klebsiella pneumoniae 13/13 (100.0) 10/12 (83.3)
• -Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• +Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• -Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
• +Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in vitro Transporter-Studien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
• -Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in vitro Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In vivo Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden.
• -Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
• +Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
• -AstraZeneca AG, 6301 Zug.
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• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• +LLD V001
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