• -Wirkstoff: Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.
• -Hilfsstoff: L-Arginin.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Infusionslösung, 1 Durchstechflasche enthält 600 mg Ceftaroline fosamil.
• +Wirkstoffe
• +Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.
• +Hilfsstoffe
• +L-Arginin.
• -Infektion Dosierung Häufigkeit Infusionsdauer
• -cSSTI 600 mg alle 12 Std. 60 Min.
• -CAP 600 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +Infektion Dosierung Häufigkeit Infusionsdauera)
• +cSSTI 600 mg alle 12 Std. 5-60 Min.
• +CAP 600 mg alle 12 Std. 5-60 Min.
• +a) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).
• -Alter Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauer
• -≥2 Jahre 12 mg/kg 400 mg alle 8 Std. 60 Min.
• -≥2 Monate bis <2 Jahre 8 mg/kg 400 mg alle 8 Std 60 Min.
• +Alter Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauer a
• +≥2 Jahre 12 mg/kg 400 mg alle 8 Std. 5-60 Min.
• +≥2 Monate bis <2 Jahre 8 mg/kg 400 mg alle 8 Std 5-60 Min.
• -Behandlungsdauer
• +a) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).
• +Infusionsdauer
• +Wie in den Phase III Studien untersucht, beträgt die zu bevorzugende Infusionsdauer von Standarddosen bei Erwachsenen und Kindern 60 Minuten. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der lokale Phlebitiden mit höherer Inzidenz beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12) als bei Infusion über 60 Minuten, sowie auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Therapiedauer
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht für erforderlich gehalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Infektion Kreatinin-Clearancea (ml/min) Dosierung Häufigkeit Infusionsdauer
• -cSSTI und CAP >30 bis ≤50 400 mg alle 12 Std. 60 Min.
• -≥15 bis ≤30 300 mg alle 12 Std. 60 Min.
• -ESRD, einschliesslich Hämodialyseb 200 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +Infektion Kreatinin-Clearancea)(ml/min) Dosierung Häufigkeit Infusionsdauerc)
• +cSSTI und CAP >30 bis ≤50 400 mg alle 12 Std. 5-60 Min.
• +≥15 bis ≤30 300 mg alle 12 Std. 5-60 Min.
• +ESRD, einschliesslich Hämodialyseb) 200 mg alle 12 Std. 5-60 Min.
• -a berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel
• -b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.
• +a) berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel
• +b) Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.
• +c) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).
• +
• -Kreatinin-Clearancea (ml/min) Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauer
• ->30 bis ≤50 8 mg/kg 300 mg alle 8 Std. 60 Min.
• -≥15 bis ≤30 6 mg/kg 200 mg alle 8 Std. 60 Min.
• +Kreatinin-Clearancea) (ml/min) Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauerb) b
• +>30 bis ≤50 8 mg/kg 300 mg alle 8 Std. 5-60 Min.
• +≥15 bis ≤30 6 mg/kg 200 mg alle 8 Std. 5-60 Min.
• -a berechnet mittels der Schwartz Formel
• +a) berechnet mittels der Schwartz Formel
• +b) Die zu bevorzugende Infusionsdauer ist 60 Minuten, da diese in den Phase III Studien untersucht wurde. Die kürzere Infusionsdauer von 5 Minuten basiert auf einer Phase I Studie an Erwachsenen, in der unter der 5-Minuten-Infusion gehäuft lokale Phlebitiden beobachtet wurden (2/12 vs. 0/12 Fälle), sowie pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen (siehe Pharmakokinetik).
• +
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht für erforderlich gehalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• -Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Betalaktam-Antibiotika können auch gegenüber Ceftaroline fosamil überempfindlich sein. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zinforo sollte der Patient sorgfältig nach vorherigen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika befragt werden. Falls aus der Vorgeschichte des Patienten eine sofortige und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. eine anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame bekannt ist, sollte Ceftaroline fosamil nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Betalaktam-Antibiotika können auch gegenüber Ceftarolinfosamil überempfindlich sein. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zinforo sollte der Patient sorgfältig nach vorherigen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika befragt werden. Falls aus der Vorgeschichte des Patienten eine sofortige und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. eine anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame bekannt ist, sollte Ceftarolinfosamil nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftaroline fosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen». In solchen Fällen sollten ein Absetzen von Zinforo sowie die Einleitung unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
• +Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftarolinfosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen». In solchen Fällen sollten ein Absetzen von Zinforo sowie die Einleitung unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
• -In toxikologischen Tierstudien mit Ceftaroline kam es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• +In toxikologischen Tierstudien mit Ceftarolin kam es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftarolin bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• -Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• +Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftarolinfosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrundeliegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis oder perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftarolin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrundeliegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftarolin zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis oder perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Mit Ceftaroline wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
• -Das Interaktionspotenzial von Ceftaroline mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme metabolisiert werden, dürfte gering sein, da Ceftaroline in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftaroline wird in vitro nicht über P450-Enzyme metabolisiert; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftaroline.
• -In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie z.B. Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch relevant zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• +Mit Ceftarolin wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
• +Das Interaktionspotenzial von Ceftarolin mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme metabolisiert werden, dürfte gering sein, da Ceftarolin in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftarolin wird in vitro nicht über P450-Enzyme metabolisiert; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftarolin.
• +In vitro wird Ceftarolin nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftarolin keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie z.B. Digoxin nicht zu erwarten. Ceftarolin ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch relevant zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftarolin kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• -In-vitro-Studien zeigten keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +In-vitro-Studien
• +In-vitro-Studien zeigten keinerlei Antagonismus zwischen Ceftarolin und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftaroline bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss auf die Nachkommen. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und eine leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftarolin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss auf die Nachkommen. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und eine leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ceftaroline beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Gegebenenfalls wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ceftarolin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Gegebenenfalls wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.
• -Die Inzidenz von unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftaroline-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftaroline auftraten, waren Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz.
• +Die Inzidenz von unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftarolin-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftarolin auftraten, waren Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz.
• +Selten: Eosinophilie.
• +
• -Eine weitere Studie (COVERS) wurde an 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg über 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil war jenem in den anderen Phase-III-Studien ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von DAGT-Serokonversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Hautausschlag bei asiatischen Patienten.
• +Eine weitere Studie (COVERS) wurde an 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI behandelt mit Zinforo durchgeführt (600 mg über 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil war jenem in den anderen Phase-III-Studien ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von DAGT-Serokonversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Hautausschlag (23/124 (18.5%) Zinforo versus 5/63 (7.9%) Vancomycin/Aztreonam), was zu häufigeren vorzeitigen Studienabbrüchen bei asiatischen Patienten, die Zinforo erhielten haben, führte.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• -Ceftaroline kann durch Hämodialyse entfernt werden. Über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74% der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.
• +Behandlung
• +Ceftarolin kann durch Hämodialyse entfernt werden. Über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74% der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.
• -ATC-Code: J01DI02
• -Wirkungsmechanismus/pharmakodynamische Eigenschaften
• -Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftaroline auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• -Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T >MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftaroline korreliert.
• +ATC-Code
• +J01DI02
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Ceftarolin ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftarolin auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftarolin auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• +Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T >MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftarolin korreliert.
• -Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• +Ceftarolin besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• -Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• +Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftarolin sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• -Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftaroline waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftarolin sein könnten.
• -In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftarolin sind:
• -Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10tägige Behandlung erhielt.
• +Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10-tägige Behandlung erhielt.
• +Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen – Pädiatrische Studien
• +Die pädiatrische Studie zu cSSTI war ein randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.
• +Insgesamt 163 Kinder im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren mit klinisch dokumentierter cSSTI wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Vancomycin oder Cefazolin (jeweils mit optionalem Aztreonam) aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit entweder Cephalexin, Clindamycin oder Linezolid erlaubt. Die MITT-Population umfasste alle Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter cSSTI-Diagnose erhalten hatten.
• +Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.
• +Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach Therapieende) betrugen in der MITT-Population jeweils 94.4% (101/107) unter Ceftarolinfosamil und 86.5% (45/52) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz betrug 7.9 (95%-KI –1.2, 20.2).
• +Bei 40.2% (aMSSA 23.4%, bMRSA 16.8%) der Kinder lagen Staphylococcus aureus Infektionen im Ceftarolin Arm vor, gegenüber 42.3% (aMSSA 28.8%, bMRSA 13.5%) im Komparator Arm.
• +aMSSA = Methicillin sensible Staphylococcus aureus
• +bMRSA = Methicillin resistente Staphylococcus aureus
• +
• -Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftaroline und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
• +Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftarolin und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
• -Pädiatrische Daten
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren wurden in je einer einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Studie in den Indikationen cSSTI (n=159; im Vergleich zu Cefazolin oder Vancomycin) bzw. CAP (n=160; im Vergleich zu Ceftriaxon) untersucht. Die Ansprechraten unter Ceftarolin waren dabei jeweils jenen in den Studien an erwachsenen Patienten sowie jenen unter dem jeweiligen Komparator vergleichbar. Auch die Verträglichkeit entsprach jener bei Erwachsenen.
• +Ambulant erworbene Pneumonie (CAP) – pädiatrische Studien
• +Bei der pädiatrischen CAP-Studie handelte es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren.
• +Insgesamt 161 Kinder mit CAP-Diagnose wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Studie zum Vergleich von Ceftarolinfosamil mit Ceftriaxon aufgenommen. Patienten mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, einschliesslich akutem Beginn oder sich verschlechternden Symptomen wie Husten, Tachypnoe, Sputumproduktion, brummendes Atemgeräusch, Brustschmerzen, Zyanose oder erschwerte Atmung, bei denen eine Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren, wurden in die Studie aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5–14 Tage. Nach Studientag 3 war eine Umstellung auf eine perorale Therapie mit Amoxicillin clavulanat erlaubt. Zur MITT-Population gehörten alle randomisierten Patienten, die eine beliebige Menge des Prüfpräparats bei bestätigter CAP-Diagnose erhalten hatten.
• +Primärziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ceftarolinfosamil. Die Studie war nicht für eine komparative inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.
• +Die klinischen Heilungsraten bei der TOC-Visite (Test of cure, 8–15 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) betrugen in der MITT-Population jeweils 87.9% (94/107) unter Ceftarolinfosamil und 88.9% (32/36) für das Vergleichspräparat. Die Therapiedifferenz lag bei -1.0 (95%-KI –11.5, 14.1).
• -Cmax und AUC von Ceftaroline steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftaroline beobachtet.
• +Absorption
• +Cmax und AUC von Ceftarolin steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.
• +Systemische Exposition (AUC), T1/2 und Clearance von Ceftarolin waren nach einer Dosis von 600 mg Ceftarolinfosamil mit einem Volumen von 50 ml bei gesunden erwachsenen Teilnehmern, denen alle 8 Stunden für 5 Tage als 5-minütige oder 60-minütige Infusion verabreicht wurde, ähnlich. Die Tmax von Ceftarolin war bei beiden Infusionsdauern etwa 5 Minuten nach dem Ende der Infusion von Ceftarolinfosamil erreicht. Die mittlere (SD) Cmax von Ceftarolin betrug 32.5 (4.82) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 17.4 (3.87) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12).
• +Die mittlere (SD) Cmax von Ceftarolinfosamil (Prodrug) betrug 24.1 (6.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 5 Minuten (n=11) und 2.53 (0.57) mg/l bei der Infusionsdauer von 60 Minuten (n=12). Nach Infusionsende war Ceftarolinfosamil in der Regel für weniger als 1 Stunde im Plasma messbar, egal ob es über 5 Minuten oder 60 Minuten verabreicht wurde. Dies zeigt eine rasche Umwandlung des Prodrug zu Ceftarolin bei beiden Infusionsdauern.
• -Die Plasmaproteinbindung von Ceftaroline ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftaroline in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftaroline im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil auf 20.3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.
• +Die Plasmaproteinbindung von Ceftarolin ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftarolin in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftarolin im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil auf 20.3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.
• -Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• -In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftaroline festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftaroline nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.
• +Ceftarolinfosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftarolin umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftarolin wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftarolin M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftarolin M-1 zur AUC von Ceftarolin im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftarolinfosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• +In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftarolin festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftarolin nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.
• -Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
• -Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftaroline bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2.5 Stunden.
• -Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.
• +Ceftarolin wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftarolin ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftarolin beiträgt.
• +Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftarolin bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2.5 Stunden.
• +Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftaroline nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftarolin scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftarolin bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftarolin nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftaroline scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftaroline bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere Cmax und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.
• -In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftaroline bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftaroline fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -
• +Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolin fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere Cmax und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.
• +In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.
• -Die Pharmakokinetik von Ceftaroline fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• +Die Pharmakokinetik von Ceftarolin fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• -Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Ceftarolinfosamil und Ceftarolin haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 30 mg Ceftaroline fosamil.
• -Das Infusionsvolumen bei pädiatrischen Patienten variiert je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolin fosamil nicht überschreiten.
• +Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 30 mg Ceftarolinfosamil.
• +Das Infusionsvolumen bei pädiatrischen Patienten variiert je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolinfosamil nicht überschreiten.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer AG, Zürich.
• -Februar 2018.
• -LLD V009
• +Februar 2020.
• +LLD V010