• -Zinforo ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten (≥18 Jahre alt) mit den folgenden Infektionen, die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch diese Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):
• -·Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (Complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• -·Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia; CAP)
• +Zinforo ist indiziert zur Behandlung von Patienten ab 2 Monaten mit den folgenden Infektionen, die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch solche Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):
• +·komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (Complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• +·ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia; CAP)
• -Die empfohlene Dosierung von Zinforo bei Patienten ≥18 Jahren beträgt 600 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion über 60 Minuten. Die Behandlungsdauer sollte sich nach der Art der zu behandelnden Infektion sowie deren Schweregrad und nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten.
• -Nachfolgend die empfohlene Dosierung und Anwendung nach Art der Infektion:
• -Infektion Dosierung Häufigkeit Infusionsdauer (Minuten) Empfohlene Dauer der antimikrobiellen Behandlung
• -Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI) 600 mg alle 12 Stunden 60 5-14 Tage
• -Ambulant erworbene Pneumonie (CAP) 600 mg alle 12 Stunden 60 5-7 Tage
• +Die in den Tabellen 1 und 2 genannten Dosierungsempfehlungen gelten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min. Für Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min siehe «spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Tabelle 1: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg
• +Infektion Dosierung Häufigkeit Infusionsdauer
• +cSSTI 600 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +CAP 600 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +Tabelle 2: Kinder von 2 Monaten bis <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg
• +Alter Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauer
• +≥2 Jahre 12 mg/kg 400 mg alle 8 Std. 60 Min.
• +≥2 Monate bis <2 Jahre 8 mg/kg 400 mg alle 8 Std 60 Min.
• +
• +Behandlungsdauer
• +Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei cSSTI 5-14 Tage, bei CAP 5-7 Tage.
• -Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion werden die folgenden Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»):
• -Geschätzte Kreatinin-Clearancea (ml/min) Empfohlenes Dosierungsregime
• ->30 bis ≤50 400 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden
• -≥15 bis ≤30 300 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden
• -Terminale Niereninsuffizienz (endstage renal disease, ESRD), einschliesslich Hämodialyseb 200 mg intravenös (über 60 Minuten) alle 12 Stunden
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCL) ≤50 ml/min muss die Dosierung angepasst werden (siehe Tabellen 3 und 4). Die empfohlene Behandlungsdauer entspricht jener bei Patienten mit einer CrCL >50 ml/min.
• +Für Kinder und Jugendliche mit einer CrCL <50 ml/min liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die entsprechenden Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf einer PK-Modellierung.
• +Tabelle 3: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min
• +Infektion Kreatinin-Clearancea (ml/min) Dosierung Häufigkeit Infusionsdauer
• +cSSTI und CAP >30 bis ≤50 400 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +≥15 bis ≤30 300 mg alle 12 Std. 60 Min.
• +ESRD, einschliesslich Hämodialyseb 200 mg alle 12 Std. 60 Min.
• -Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• +Tabelle 4: Kinder von 2 bis <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min
• +Kreatinin-Clearancea (ml/min) Dosierung Maximal Häufigkeit Infusionsdauer
• +>30 bis ≤50 8 mg/kg 300 mg alle 8 Std. 60 Min.
• +≥15 bis ≤30 6 mg/kg 200 mg alle 8 Std. 60 Min.
• +
• +a berechnet mittels der Schwartz Formel
• +Für Kinder unter 2 Jahren mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.
• +Für Kinder unter 12 Jahren sowie für Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht <33 kg mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind keine Daten verfügbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinforo wurde bei Patienten im Alter unter 2 Monaten nicht untersucht. Zur Anwendung bei Kindern ab dem Alter von 2 Monaten siehe Tab. 2 und 4 oben.
• -Sollte es zu einer schweren allergischen Reaktion kommen, ist das Arzneimittel abzusetzen, zudem sind geeignete Massnahmen einzuleiten.
• +Sollte es zu einer schweren allergischen Reaktion kommen, ist das Arzneimittel abzusetzen; zudem sind geeignete Massnahmen einzuleiten.
• -Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftaroline fosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In solchen Fällen sollten ein Absetzen der Therapie mit Zinforo sowie ein Einleiten unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
• +Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftaroline fosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen». In solchen Fällen sollten ein Absetzen von Zinforo sowie die Einleitung unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
• -In toxikologischen Studien mit Ceftaroline ist es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen gekommen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• +In toxikologischen Tierstudien mit Ceftaroline kam es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
• -Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion bei Patienten unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥15 bis ≤50 ml/min) und ESRD (end-stage renal disease – terminale Niereninsuffizienz) einschliesslich Patienten unter Hämodialyse sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
• -Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie mit Ceftaroline keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrunde liegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen mit Ceftaroline keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis, perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrundeliegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis oder perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Mit Ceftaroline wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
• -Das Interaktionspotenzial von Ceftaroline mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme verstoffwechselt werden, dürfte gering sein, da Ceftaroline in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftaroline wird in vitro nicht über P450-Enzyme verstoffwechselt; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftaroline.
• -In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie zum Beispiel Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch bedeutsam zu sein. In vitro Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Mit Ceftaroline wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
• +Das Interaktionspotenzial von Ceftaroline mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme metabolisiert werden, dürfte gering sein, da Ceftaroline in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftaroline wird in vitro nicht über P450-Enzyme metabolisiert; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftaroline.
• +In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie z.B. Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch relevant zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +In-vitro-Studien zeigten keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• +
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftaroline bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Ceftaroline fosamil in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf reproduktive Toxizität. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf das Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurde beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftaroline bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss auf die Nachkommen. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und eine leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ceftaroline beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übergehen, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Es wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ceftaroline beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Gegebenenfalls wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können unerwünschte Wirkungen auftreten, die eine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können unerwünschte Wirkungen (wie Benommenheit) auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).
• -Die Inzidenz von unter Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftaroline-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftaroline aufgetreten sind, bestanden in Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz und waren allgemein leicht bis mittelstark ausgeprägt.
• -Zusätzliche Phase III Studien
• -Eine Studie in Asien mit 381 erwachsenen CAP-Patienten, die mit Zinforo (600 mg gegeben über 60 Minuten alle 12 Stunden) behandelt wurden, hat gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Zinforo bei diesen Patienten dem ähnlich ist, welches in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP beobachtet wurde.
• -Eine weitere Studie (COVERS) wurde in 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg während 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil ist dem der andern gepoolten Phase-III-Studien ähnlich, mit der Ausnahme einer höheren Inzidenz von Hautausschlag in asiatischen Patienten (siehe untenstehende Liste; sehr häufig: 18.5%) und einer höheren Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Zinforo beobachtet. Diese werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• +In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1'305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).
• +Die Inzidenz von unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftaroline-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftaroline auftraten, waren Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Zinforo beobachtet. Sie werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• -Gelegentlich: Clostridium difficile Colitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Clostridium difficile-Colitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.
• +Sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), erhöhte INR.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: (In asiatischen Populationen) Hautausschlag 18.5%.
• +Sehr häufig: (in asiatischen Populationen; siehe unten) Hautausschlag (18.5%)
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: erhöhte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert, erhöhte INR.
• +Sicherheit in speziellen Populationen
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheitsdaten für die pädiatrische Population entstammen zwei klinischen Studien, in denen insgesamt 227 pädiatrische Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren Zinforo zur Behandlung einer cSSTI oder einer CAP erhalten haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten jenem bei Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI wurde zusätzlich über eine Eosinophilie berichtet.
• +In einer weiteren Studie wurden n=29 pädiatrische Patienten mit komplizierter CAP mit Ceftarolin behandelt. Auch hier fanden sich im Vergleich zu den oben beschriebenen Befunden bei Erwachsenen keine Auffälligkeiten.
• +Asiatische Patienten
• +Eine Studie in Asien an 381 erwachsenen CAP-Patienten, die mit Zinforo (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden) behandelt wurden, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil, wie dieses in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP beobachtet wurde.
• +Eine weitere Studie (COVERS) wurde an 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg über 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil war jenem in den anderen Phase-III-Studien ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von DAGT-Serokonversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Hautausschlag bei asiatischen Patienten.
• -Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In vitro Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Ceftaroline ist aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ebenfalls aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• +Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftaroline auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
• -Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)-Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• -Interaktion mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln
• -In vitro Studien haben keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen gezeigt, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).
• -
• +Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
• -Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur örtlichen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.
• -Die in vitro Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den örtlichen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• +Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur lokalen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.
• +Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
• -Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftaroline waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftaroline waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
• -·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)
• +·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)
• -Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Die Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht begründet werden.
• +Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Eine Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht belegt werden.
• -Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in vitro Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
• +Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
• -In vitro Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
• +In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
• -Insgesamt wurden 1396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10-tägige Behandlung erhielt.
• -Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels derjenigen Behandlungsgruppe, der sie zurandomisiert waren, erhalten hatten. Der klinisch auswertbaren (CE-)Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe nachfolgende Tabelle.
• -Tabelle 1: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Visite für die cSSTI-Studien (CE- und MITT- Populationen) nach 5-21 Behandlungstagen
• - Zinforo n/N (%) Vancomycin + Aztreonam n/N (%) Behandlungsunterschied (95%-KI)
• +Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10tägige Behandlung erhielt.
• +Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels jener Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren. Der klinisch auswertbaren (CE-) Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei cSSTI bei der TOC-Visite nach 5-21 Behandlungstagen
• + Zinforo n/N (%) Vancomycin + Aztreonam n/N (%) Therapiedifferenz (95%-KI)
• -Tabelle 2: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 integrierten Phase-III-Studien)
• +Tabelle 6: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 gepoolten Phase-III-Studien)
• -Grampositive Erreger 402/431 (93.3.) 397/422 (94.1)
• +Grampositive Erreger 402/431 (93.3) 397/422 (94.1)
• -Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftaroline und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS, 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und Funktionsbeeinträchtigung der Niere (~50%; CrCl ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
• -Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe, der sie zurandomisiert waren, erhalten hatten und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe nachfolgende Tabelle.
• -Tabelle 3: Klinische Heilungsraten bei der TOC-Visite aus den 2 Phase-III-Studien in CAP nach 5-7 Behandlungstagen
• +Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftaroline und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
• +Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren, und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe Tabelle 7.
• +Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei CAP bei der TOC-Visite nach 5-7 Behandlungstagen
• -Tabelle 4: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 integrierten Phase-III-Studien)
• +Tabelle 8: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 gepoolten Phase-III-Studien)
• -Zusätzlich wurden in Asien in einer randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studie total 771 Erwachsene mit der Diagnose einer CAP eingeschlossen, bei welcher Zinforo (600 mg i.v. verabreicht über 60 Minuten alle 12 Stunden) mit Ceftriaxon (2 g i.v. verabreicht über 30 Minuten alle 24 Stunden) verglichen wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage. Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit der klinischen Heilungsrate der Ceftaroline-Behandlung im Vergleich zur Ceftriaxon-Behandlung bei der TOC-Visite in der CE-Population erwachsener hospitalisierter Patienten mit CAP (untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls für die Differenz in der Ansprechrate [Ceftaroline - Ceftriaxon] grösser als -10%).
• -Die Nicht-Unterlegenheit von Ceftaroline 600 mg im Vergleich zu Ceftriaxon 2 g wurde sowohl in den CE wie auch MITT Populationen nachgewiesen (Tabellen 5 und 6). Basierend auf den vorher festgelegten Kriterien (untere Grenze des 95% Konfidenzintervalls für die Differenz in der Ansprechrate grösser als 0%) konnte auch die Überlegenheit von Ceftaroline 600 mg im Vergleich zu Ceftriaxon 2 g bei erwachsenen Patienten mit PORT Risikoklasse III /IV CAP in Asien gezeigt werden.
• -Tabelle 5: Klinisches Ansprechen bei der TOC-Visite - Non-inferiority (CE Population)
• - Anzahl (%) Patienten
• -Klinisches Ansprechen Ceftaroline (N=258) Ceftriaxon (N=240) Differenz 95% CI für Differenz
• -Klinische Heilung 217 (84.1) 178 (74.2) 9.9 (2.8, 17.1)
• -Klinisches Versagen 41 (15.9) 62 (25.8)
• -
• -Tabelle 6: Klinisches Ansprechen bei der TOC-Visite (MITT Population)
• -Population Klinisches Ansprechen Ceftaroline n (%) Ceftriaxon n (%) Differenz 95% CI der Differenz
• -MITT n 381 382
• - Klinisches Ansprechen 305 (80.1) 256 (67.0) 13 (6.8, 19.2)
• - Klinisches Versagen 53 (13.9) 91 (23.8)
• - Nicht ermittelbar 23 (6.0) 35 (9.2)
• -
• -Tabelle 7: Klinische Heilungsraten nach Infektionserreger der mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus der asiatischen CAP Studie)
• -Infektionserreger Zinforo n/N (%) Ceftriaxon n/N (%)
• -Gram-positive Erreger
• -Streptococcus pneumoniae 19/22 (86.4) 13/15 (86.7)
• -Staphylococcus aureus (nur methicillin-empfindliche Stämme) 4/4 (100.0) 2/4 (50.0)
• -Gram-negative Erreger
• -Haemophilus influenzae 11/12 (91.7) 6/7 (85.7)
• -Haemophilus parainfluenzae 0/0 4/6 (66.7)
• -Escherichia coli 3/3 (100.0) 5/6 (83.3)
• -Klebsiella pneumoniae 11/14 (78.6) 12/16 (75.0)
• -
• +Pädiatrische Daten
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren wurden in je einer einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Studie in den Indikationen cSSTI (n=159; im Vergleich zu Cefazolin oder Vancomycin) bzw. CAP (n=160; im Vergleich zu Ceftriaxon) untersucht. Die Ansprechraten unter Ceftarolin waren dabei jeweils jenen in den Studien an erwachsenen Patienten sowie jenen unter dem jeweiligen Komparator vergleichbar. Auch die Verträglichkeit entsprach jener bei Erwachsenen.
• +Wirksamkeit bei asiatischen Patienten
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin wurden in je einer doppelblinden, randomisierten Multicenter-Studie an asiatischen Patienten mit CAP (n=771; im Vergleich zu Ceftriaxon) bzw. cSSTI (n=506) untersucht. Dabei konnte die Wirksamkeit von Ceftarolin auch in dieser Population belegt werden (klinische Heilungsrate bei CAP unter Ceftarolin 84.1%, unter Ceftriaxon 74.2%).
• -Die Cmax und AUC von Ceftaroline steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftaroline beobachtet.
• +Cmax und AUC von Ceftaroline steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftaroline beobachtet.
• -Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• -In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftaroline festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftaroline nicht durch hepatische P450-Enzyme verstoffwechselt wird.
• +Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
• +In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftaroline festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftaroline nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.
• -Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in vitro Transporter-Studien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
• +Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
• -Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin, und 6% in den Faeces wiedergefunden.
• +Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.
• -Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥15 bis ≤50 ml/min) und ESRD (end-stage renal disease – terminale Niereninsuffizienz) einschliesslich Patienten unter Hämodialyse sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftaroline scheinbar keine bedeutende Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftaroline bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein. Daher wird bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion keine Anpassung der Dosierung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Zinforo fiel die Pharmakokinetik von Ceftaroline bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war. Eine Anpassung der Dosis von Zinforo ist bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min nicht erforderlich.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftaroline nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, n=6) wurden 400 mg Ceftarolinfosamil jeweils entweder 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse (HD) verabreicht. Bei Infusion nach der HD war die AUC auf das 2.7-fache des Wertes bei Nierengesunden erhöht. Die mittlere Recovery von Ceftarolin im Dialysat nach einer vierstündigen HD entsprach 21.6% der verabreichten Dosis. Zur Dosierung bei Patienten mit ESRD siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Zur Pharmakokinetik von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftaroline scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftaroline bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinforo wurden bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere Cmax und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.
• +In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftaroline bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.
• +Ältere Patienten
• +Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftaroline fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in vitro Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In vivo Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
• +Juvenile Toxizität
• +Die intravenöse Gabe von Ceftarolinfosamil-Boli (bis zu einer Höchstdosis von 270 mg/kg/Tag) an Rattensäuglinge vom 7. bis 20. postpartalen Tag wurde gut vertragen. Das Alter der juvenilen Ratten zur Zeit der Applikation ist vergleichbar mit dem Alter der pädiatrischen Zielpopulation. In den juvenilen Ratten wurden Nierenbefunde beobachtet, ohne jedoch die Nierenfunktion selbst zu beeinträchtigen. Da die Niere in der adulten Ratte ein Zielorgan ist, kann ein Zusammenhang mit der Ceftarolinfosamil-Gabe nicht ausgeschlossen werden. Die Plasmaexposition in der Höchstdosis war dabei doppelt so hoch wie bei der Dosis für pädiatrische Patienten.
• +Das Infusionsvolumen bei pädiatrischen Patienten variiert je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolin fosamil nicht überschreiten.
• +
• -August 2017.
• -LLD V001
• +Februar 2018.
• +LLD V002