• -Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Stribild die Kreatinin-Clearance zu berechnen und die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von <70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate während der Therapie mit Stribild zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Stribild erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden.
• -Bei Patienten mit bestätigter Abnahme der Kreatinin-Clearance auf <50 ml/min oder mit Abnahme des Serumphosphatspiegels auf einen Wert <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) soll Stribild abgesetzt werden, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Stribild die Kreatinin-Clearance zu berechnen und die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von < 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Stribild begonnen werden. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) im ersten Behandlungsjahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate während der Therapie mit Stribild zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Stribild erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Stribild erwogen werden.
• +Bei Patienten mit bestätigter Abnahme der Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder mit Abnahme des Serumphosphatspiegels auf einen Wert < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) soll Stribild abgesetzt werden, weil das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Fixkombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Knochen-Effekte
• -In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die Knochenmineraldichte (BMD) in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +Wirkung auf die Knochen
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tenofovirdisoproxilfumarat kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
• +In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die BMD in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
• -Elvitegravir zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch.
• +Elvitegravir zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch.
• -Emtricitabin zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Emtricitabin zeigte in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen kein karzinogenes Potenzial.
• -Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• +Emtricitabin zeigte in konventionellen Genotoxizitätstests weder ein mutagenes noch ein klastogenes Potenzial. Emtricitabin zeigte in Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen kein kanzerogenes Potenzial.
• +Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Januar 2021
• +April 2021