• -Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• +Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Tenofovirdisoproxilfumarat kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
• -In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die BMD in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
• -In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• +In der Phase-3-Studie GS-US-236-0103 wurde die Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) in einer Untergruppe von 120 Patienten (n = 54 in der Stribild-Gruppe; n = 66 in der Gruppe mit durch Ritonavir-geboostetem Atazanavir [ATV/r] plus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat [FTC/TDF]) untersucht. Die mittlere prozentuale Abnahme der Knochenmineraldichte zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der Stribild-Gruppe war vergleichbar mit der in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe, gemessen an der Lendenwirbelsäule (-1,43% versus -3,68%) und an der Hüfte (-2,83% versus -3,77%). In den Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 traten Knochenfrakturen bei 27 Patienten (3,9%) in der Stribild-Gruppe, 8 Patienten (2,3%) in der Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat- (EFV/FTC/TDF-) Gruppe und 19 Patienten (5,4%) in der ATV/r+FTC/TDF-Gruppe auf.
• +In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg um bedeutet, «↓» eine Abnahme um, «↔» keine Veränderung, «t.i.d.» dreimal täglich, «b.i.d.» zweimal täglich und «q.d.» einmal täglich. Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit den Wirkstoffen von Stribild einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.
• +Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Stribild und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «t.i.d.» dreimal täglich bedeutet, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Stribild oder den Wirkstoffen von Stribild (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Stribild auftreten können.
• -Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir oder Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertreten. Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir und Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.
• -HIV infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Elvitegravir oder Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertreten. Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Elvitegravir und Cobicistat in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Stribild während der Stillzeit nicht angwendet werden.
• +Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.
• -Die in den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sowie die unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und nach der höchsten beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1000).
• +Die in den klinischen Phase-3-Studien GS-US-236-0102 und GS-US-236-0103 beobachteten unerwünschten Wirkungen von Stribild sowie die unerwünschten Wirkungen der Behandlung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung bei Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und nach der höchsten beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) oder selten (≥1/10'000, < 1/1000).
• +Häufig: Abnahme der Knochenmineraldichte5
• +
• -Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,3,5, Myopathie1,3
• +Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,3,6, Myopathie1,3
• -Selten: Akute tubuläre Nekrose1, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)1,5, nephrogener Diabetes insipidus1
• +Selten: Akute tubuläre Nekrose1, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)1,6, nephrogener Diabetes insipidus1
• -5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder im sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7319).
• +5 Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +6 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder im sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden (n = 7319).
• -Da Tenofovirdisoproxilfumarat nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Stribild behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Da Tenofovirdisoproxilfumarat nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Stribild behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• +Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
• -Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz für den Menschen sind unsicher. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• +Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat über oder im humantherapeutischen Bereich, an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Toxizität bezüglich der Knochen und der Niere und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Tenofovirdisoproxilfumarat war mutagen im Invitro-Maus-Lymphom-Test, während der bakterielle Mutationstest (Ames-Test) negative Ergebnisse zeigte. Bei Tenofovirdisoproxilfumarat war ein an männlichen Mäusen durchgeführter Invivo-Mikronucleus-Test bei Dosen von bis zu 2000 mg/kg negativ. Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -Dezember 2021
• +Juli 2024