• -Wirkstoff: Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein, hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, Dinatrii phosphas heptahydricus, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml.
• -Durchstechflaschen mit Aflibercept zu 100 mg/4 ml und 200 mg/8 ml.
• +Wirkstoffe
• +Aflibercept (rekombinantes Fusionsprotein, hergestellt in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.
• -Die Behandlung mit Zaltrap muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
• +Die Behandlung mit Zaltrap muss unter Aufsicht eines in der Verwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
• -Dosisanpassungen
• -Abbruch der Behandlung mit Zaltrap in folgenden Fällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·Schwere Blutung.
• -·Gastrointestinale Perforation.
• -·Fistelbildung.
• -·Hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie.
• -·Arterielle thromboembolische Ereignisse.
• -·Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie).
• -·Nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie.
• -·Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie).
• -·Verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert.
• -·Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.
• -Vorläufiger Unterbruch der Behandlung mit Zaltrap:
• -·Während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff.
• -·Bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum vollständigen Abklingen der Reaktion. Je nach Klinik Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
• -·Bei einer Hypertonie, bis diese kontrolliert ist.
• -·Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie, die Behandlung aussetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren.
• -·Bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie <2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg.
• -·Bei Neutropenie <1,5× 109/l oder Thrombozytopenie <75× 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75× 109/l beträgt.
• -Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bezüglich der weiteren Toxizität, die in Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• -Spezielle Populationen
• -Pädiatrische Population
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Zaltrap erforderlich. Ältere Patienten müssen engmaschig auf das mögliche Auftreten von Diarrhö und auf eine potenzielle Dehydrierung hin überwacht werden.
• -Leberinsuffizienz
• +Dosisanpassung/Titration
• +Die Behandlung mit Zaltrap ist in folgenden Fällen abzubrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +·schwere Hämorrhagie;
• +·gastrointestinale Perforation;
• +·Fistelbildung;
• +·hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
• +·arterielle thromboembolische Ereignisse;
• +·venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie);
• +·nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie;
• +·schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie);
• +·verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert;
• +·posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.
• +Vorläufige Unterbrechung der Behandlung mit Zaltrap:
• +·während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff;
• +·bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum Abklingen der Reaktion. Je nach klinischer Indikation Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden;
• +·bei einer Hypertonie, bis diese unter Kontrolle ist;
• +·bei erneut auftretender schwerer Hypertonie die Behandlung aussetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren;
• +·bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie sobald die Proteinurie < 2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten Reduktion der Dosis auf 2 mg/kg;
• +·bei Neutropenie < 1,5 x 109/l oder Thrombozytopenie < 75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l beträgt.
• +Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bezüglich weiterer Toxizitäten, die im Zusammenhang mit Irinotecan und 5-Fluorouracil stehen, sind die Produktemerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt.
• -Den klinischen Daten zufolge war die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Exposition vergleichbar.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine formalen Studien mit Zaltrap durchgeführt. Den klinischen Daten zufolge war die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Exposition vergleichbar.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Zaltrap erforderlich. Ältere Patienten müssen engmaschig auf das mögliche Auftreten von Diarrhö und auf eine potenzielle Dehydratation hin überwacht werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +
• -Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.
• -Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Angaben in der jeweiligen gültigen Fachinformation zu beachten.
• +Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.
• +Bezüglich der Kontraindikationen von Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil sind die Produktemerkmale in der jeweiligen Fachinformation zu beachten.
• -Blutungen
• -Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf, einschliesslich schwerer, manchmal tödlicher Blutungsereignisse.
• -Die Patienten müssen auf die Zeichen einer Blutung hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht bei Patienten mit schweren Blutungen verabreicht werden.
• +Hämorrhagien
• +Patienten, die mit Aflibercept behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Hämorrhagien auf, einschliesslich schwerer, bisweilen tödlicher Blutungsereignisse.
• +Die Patienten müssen auf Symptome einer Hämorrhagie hin überwacht werden. Aflibercept darf nicht an Patienten mit schweren Hämorrhagien verabreicht werden.
• -Für mit Zaltrap behandelte Patienten liegen Berichte über eine Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion vor. Die Patienten müssen daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer verminderten Ejektionsfraktion überwacht werden. Wenn die genannten Anzeichen und Symptome auftreten, muss die Behandlung mit Zaltrap abgebrochen werden.
• +Für mit Zaltrap behandelte Patienten liegen Berichte über eine Herzinsuffizienz und eine verminderte Ejektionsfraktion vor. Die Patienten müssen daher engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz oder einer verminderten Ejektionsfraktion überwacht werden. Wenn diese Anzeichen und Symptome auftreten, sollte die Behandlung mit Zaltrap abgebrochen werden.
• -Die Patienten sind auf sämtliche Zeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sind auf sämtliche Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wird empfohlen, den arteriellen Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.
• +Arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Colitis) wurden bei Patienten beobachtet, die Aflibercept erhielten. Zur Verabreichung von Aflibercept bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (New York Heart Association) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie koronare arterielle Erkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz sollte Zaltrap mit Vorsicht angewandt werden.
• -Venöse thromboembolische Ereignisse:
• -Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen wie insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich) berichtet.
• -Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen (Grad 4) (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.
• +Venöse thromboembolische Ereignisse
• +Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen berichtet, insbesondere tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (selten auch tödlich verlaufend).
• +Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.
• -Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24 h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Proteinurie <2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Harnstreifentest und Bestimmung der Protein/Kreatinin-Ratio (P/C-Ratio) überwacht werden. Bei Patienten mit einer P/C-Ratio > 1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24h-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• -Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden.
• -Diarrhö und Dehydrierung
• -Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika einzusetzen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• +Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF und eine Sekundärprophylaxe bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 erwogen werden.
• +Diarrhö und Dehydratation
• +Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydrierungsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Situation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Pateinten berichtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Bei einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angiödem und Anaphylaxie) sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen und adäquate medizinische Massnahmen ergriffen werden. Bei leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) sollte die Behandlung mit Aflibercept provisorisch unterbrochen werden, bis die Reaktion vollständig abgeklungen ist. Je nach klinischer Indikation besteht die Möglichkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika. Bei den folgenden Behandlungszyklen kann der präventive Einsatz von Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Eine erneute Behandlung mit Zaltrap sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten trotz der Prophylaxe wiederholte Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.
• -Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept begonnen wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.
• -Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Osteonekrose der Kiefer (ONJ)
• -Bei Krebspatienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose der Kiefer berichtet. Mehrere dieser Patienten, bei denen ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt, waren gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt worden. Dieses Risiko muss daher besonders berücksichtigt werden, wenn Zaltrap und Bisphosphonate gleichzeitig oder nacheinander intravenös verabreicht werden.
• -Invasive Zahnbehandlungen sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor einer Osteonekrose der Kiefer. Eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete prophylaktische Zahnpflege müssen vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhalten haben, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.
• +Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Kieferosteonekrose (ONJ)
• +Bei Krebspatienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, wurden Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. Mehrere dieser Patienten, bei denen ONJ ein identifiziertes Risiko darstellt, waren gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt worden. Dieses Risiko muss daher besonders berücksichtigt werden, wenn Zaltrap und Bisphosphonate gleichzeitig oder nacheinander intravenös verabreicht werden.
• +Invasive Zahnbehandlungen sind ebenfalls ein identifizierter Risikofaktor einer Kieferosteonekrose. Eine zahnärztliche Untersuchung und eine geeignete prophylaktische Zahnpflege müssen vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen.
• -Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Fälle eines posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept in Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden. Das PRES kann sich manifestieren durch eine Veränderung des Geisteszustandes, epileptische Anfälle, Nausea, Emesis, Kopfschmerzerkrankungen oder Sehstörungen. Die Diagnose des PRES wird mittels Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Aneurysmen und Arteriendissektionen:
• +Die Verwendung von VEGF-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Zaltrap muss dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Anamnese sorgfältig abgewogen werden.
• +
• -Die in den Kombinationstherapiestudien gemessenen ungebundenen und gebundenen Aflibercept-Konzentrationen waren vergleichbar mit denjenigen, die in den Monotherapiestudien mit Aflibercept gemessen wurden. Das deutet darauf hin, dass diese Kombinationen (einschliesslich Oxaliplatin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin oder Erlotinib) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept haben.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Die in den Kombinationstherapiestudien gemessenen ungebundenen und gebundenen Aflibercept-Konzentrationen waren vergleichbar mit denjenigen, die in den Monotherapiestudien mit Aflibercept gemessen wurden. Dies deutet darauf hin, dass diese Kombinationen (einschliesslich Oxaliplatin, Cisplatin, 5-Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin oder Erlotinib) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept haben.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und das Skelett betreffender fetaler Missbildungen (siehe «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell und eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft haben. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen des Fötus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell; eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nach sich ziehen. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und bis mindestens 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer Phase-III-Studie (VELOUR) bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) untersucht: 611 Patienten erhielten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz >20%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Anstieg der ASAT-Werte, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Anstieg der ALAT-Werte, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, abdominale Schmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3–4 (≥5%), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut mindestens 2% grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37%), Diarrhö (19%), Hypertonie (19%), Leukopenie (16%), Stomatitis (13%), Müdigkeit (13%), Infektionen (12,3%), Proteinurie (8%) und Asthenie (5%).
• -Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Behandlungsabbruch bei ≥1% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydrierung, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.
• -Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7% der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassungen). Mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• -Bei 16 (2,6%) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten wurden Todesfälle berichtet, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren. Die Ursachen dieser Todesfälle bei den Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydrierung bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, gastrointestinale Störung (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, unbekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20% der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI absolut höchstens 2% häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Konstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase und Hyperbilirubinämie.
• -Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI mindestens 2% grösser war (alle Schweregrade) als ihre Inzidenz bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind geordnet nach Organklasse und Häufigkeit nach MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren).
• -Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektionen (46,2%; G ≥3: 12,3%).
• -Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3%; G ≥3: 1,5%), Harnwegsinfektionen (9,2%; G ≥3: 0,8%), Rhinopharyngitis (4,6%; G ≥3: 0%).
• -Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Leukopenie (78,3%; G ≥3: 15,6%), Neutropenie (67,8%; G ≥3: 36,7%) Thrombozytopenie (47,4%; G ≥3: 3,3%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie (4,3%; G ≥3: 4,3%).
• +Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) untersucht: In einer Phase-III-Studie (VELOUR) erhielten 611 Patienten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz > 20 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Erhöhung der ASAT, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Erhöhung der ALAT, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, Abdominalschmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzerkrankungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Grade 3–4 (≥5 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37 %), Diarrhö (19 %), Hypertonie (19 %), Leukopenie (16 %), Stomatitis (13 %), Müdigkeit (13 %), Infektionen (12,3 %), Proteinurie (8 %) und Asthenie (5 %).
• +Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Therapieabbruch bei ≥1 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydratation, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.
• +Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7 % der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassen). Um mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• +Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten, und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (hämorrhagisches gastroduodenales Ulkus, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Nausea, Emesis, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
• +Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade) gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
• +Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10); «Häufig» (≥1/100, < 1/10); «Gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «Selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «Sehr selten» (< 1/10'000), «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen (46,2 %; G ≥3: 12,3 %).
• +Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3 %; G ≥3: 1,5 %), Harnwegsinfektionen (9,2 %; G ≥3: 0,8 %), Rhinopharyngitis (4,6 %; G ≥3: 0 %).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %) Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
• +Häufig: Febrile Neutropenie (4,3 %; G ≥3: 4,3 %).
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3%; G ≥3: 0,5%).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9%; G ≥3: 3,4%).
• -Häufig: Dehydrierung (9,0%; G ≥3: 4,3%).
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3 %; G ≥3: 0,5 %).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9 %; G ≥3: 3,4 %).
• +Häufig: Dehydratation (9,0 %; G ≥3: 4,3 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,3%; G ≥3: 1,6%).
• -Erkrankungen des Herzens
• +Sehr häufig: Kopfschmerzerkrankungen (22,3 %; G ≥3: 1,6 %).
• +Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (41,2%; G ≥3: 19,1%), Hämorrhagie (37,8%; G ≥3: 2,9%).
• -Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3%; G ≥3: 7,9%), arterielle Thromboembolien (2,6%; G ≥3: 1,8%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Hämorrhagie (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
• +Häufig: Venöse Thromboembolien (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolien (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
• +Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +
• -Sehr häufig: Epistaxis (27,7%; G ≥3: 0,2%), Dysphonie (25,4%; G ≥3: 0,5%), Dyspnoe (11,8%; G ≥3: 0,8%).
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5%; G ≥3: 0,2%), Rhinorrhö (6,2%; G ≥3: 0%).
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Sehr häufig: Diarrhö (69,2%; G ≥3: 19,3%), Stomatitis (50,1%; G ≥3: 12,8%), abdominale Schmerzen (26,8%; G ≥3: 4,4%), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8%; G ≥3: 1,1%).
• -Häufig: Hämorrhoiden (5,7%; G ≥3: 0%), rektale Hämorrhagie (5,2%; G ≥3: 0,7%), Proktalgie (5,2%; G ≥3: 0,3%), aphtöse Stomatitis (4,9%; G ≥3: 0,7%), Odontalgie (3,1%; G ≥3: 0%), Fistel (1,1%; G ≥3: 0,3%).
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5%; G ≥3: 0,5%).
• +Sehr häufig: Epistaxis (27,7 %; G ≥3: 0,2 %), Dysphonie (25,4 %; G ≥3: 0,5 %), Dyspnoe (11,8 %; G ≥3: 0,8 %).
• +Häufig: Oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (69,2 %; G ≥3: 19,3 %), Stomatitis (50,1 %; G ≥3: 12,8 %), Abdominalschmerzen (26,8 %; G ≥3: 4,4 %), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8 %; G ≥3: 1,1 %).
• +Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), aphtöse Stomatitis (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Odontalgie (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0%; G ≥3: 2,8%).
• -Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2%; G ≥3: 0%).
• -Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5%; G ≥3: 0,3%).
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Osteonekrose der Kiefer (ONJ).
• +Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0 %; G ≥3: 2,8 %).
• +Häufig: Verstärkte Hautpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Muskuloskelettale und systemische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Kieferosteonekrose (ONJ).
• -Sehr häufig: Proteinurie (62%; G ≥3: 7,9%), Anstieg des Serumkreatinins (22,6%; G ≥3: 0%).
• -Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2%; G ≥3: 0,2%), thrombotische Mikroangiopathie (0,2%; G ≥3: 0%)
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Müdigkeit (47,8%; G ≥3: 12,6%), Asthenie (18,3%; G ≥3: 5,1%).
• +Sehr häufig: Proteinurie (62 %; G ≥3: 7,9 %), Anstieg des Serumkreatinins (22,6 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (47,8 %; G ≥3: 12,6 %), Asthenie (18,3 %; G ≥3: 5,1 %).
• -Sehr häufig: Anstieg der ASAT-Blutspiegel (57,5%; G ≥3: 3,1%), Anstieg der ALAT-Blutspiegel (47,3%; G ≥3: 2,7%), Gewichtsverlust (31,9%; G ≥3: 2,6%).
• +Sehr häufig: Erhöhung der ASAT (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALAT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
• -Blutungen
• -Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich schwerer, manchmal tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1-2), wovon 27,7% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen Grad 3-4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende pulmonale Blutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• +Hämorrhagien
• +Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Hämorrhagien auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Hämorrhagien (Grad 3–4), einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Hämorrhagie, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Hämorrhagien und schwerwiegende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• -Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, berichtet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3-4 traten bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle drei klinischen, Placebo kontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8% der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3-4 traten unter Zaltrap bei 0,8% der Patienten und unter Placebo bei 0,2% der Patienten auf.
• +Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten, und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5%) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5%) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3%) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2%) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, rektovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonie Risikos Grad 3-4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensiven Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2%) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3-4 entwickelt haben, trat diese bei 54% der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse Grad 3-4 traten bei 11 Patienten (1,8%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5%) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• +Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Colitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• -Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse Grad 3-4 traten bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• +Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Beinvenenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3-4 trat bei 7,9% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3–4 trat bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3-4 wurde bei 36,7% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3-4 war die febrile Neutropenie bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3-4 trat bei 1,5% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3–4 wurde bei 36,7 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3–4 war die febrile Neutropenie bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3–4 trat bei 1,5 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.
• -Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2%; Grad 3–4: 12,3%), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7%; Grad 3–4: 6,9%), was besonders für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• -Diarrhö und Dehydrierung
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydrierung (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3-4 wurde bei 19,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydrierung Grad 3-4 wurde bei 4,3% der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3% der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.
• +Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schwergrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• +Diarrhö und Dehydratation
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydratation (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3–4 wurde bei 19,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydratation Grad 3–4 wurde bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3% der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5% der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• -Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5%) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8%) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3%) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.
• +Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.
• -Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurde kein Fall von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhalten haben (0,5%).
• +Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurden keine Fälle von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten (0,5 %).
• -Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• +Die Anwendungssicherheit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydrierung war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten absolut mindestens 5% höher.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Vertigo, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydratation war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um mindestens 5 % höher.
• -Eine begrenzte Zahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Einschluss (n=49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10% höhere Inzidenz von Dehydrierung (alle Schweregrade) ausgenommen.
• +Eine begrenzte Anzahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Studieneinschluss (n = 49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10 % höhere Inzidenz von Dehydratation (alle Schweregrade) ausgenommen.
• -17 Patienten (1,6%) unter Zaltrap und 2 Patienten (0,2%) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern >900.
• -Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang ist die klinische Erfahrung nicht ausreichend um eine Beurteilung des Risikos zu machen.
• -Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Deshalb kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Medikamente missverständlich sein.
• +17 mit Zaltrap behandelte Patienten (1,6 %) und 2 Patienten (0,2 %) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern > 900.
• +Die gegen Zaltrap gerichteten neutralisierenden Antikörper können an der Stelle von Aflibercept binden, die gegen VEGF gerichtet ist und möglicherweise mit den gleichen Domänen der Zellrezeptoren interagieren. Bislang sind die klinischen Erfahrungen nicht ausreichend, um eine Beurteilung des Risikos vorzunehmen.
• +Die Daten zur Immunogenität hängen stark von der Sensibilität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit eines positiven Antikörperbefundes durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, insbesondere durch die Manipulation der Probe, den Zeitpunkt der Probeentnahme, die Begleitmedikationen und die zugrunde liegende Pathologie. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich zwischen der Häufigkeit von Antikörpern gegen Zaltrap und der Häufigkeit von Antikörpern gegen andere Arzneimittel missverständlich sein.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen von Zaltrap vor. Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen oder 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Beobachtung bleiben, um möglicherweise auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen.
• +Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen von Zaltrap vor.
• +Anzeichen und Symptome
• +Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen bzw. 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.
• +Behandlung
• +Es existiert kein spezifisches Antidot, um eine Überdosierung mit Zaltrap zu behandeln. Eine Überdosierung muss durch die geeignete symptomatische Therapie behandelt werden. Besonders Hypertonie und Proteinurie sind zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Der Patient muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung bleiben, um ein mögliches Auftreten unerwünschter Wirkungen zu kontrollieren.
• -ATC-Code: L01XX44
• +ATC-Code
• +L01XX44
• -Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über zwei Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und FEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• +Die endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über 2 Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, Placebo kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom untersucht (VELOUR Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1'226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n=612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n=614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden].
• -Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• -Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6% waren männlich und 97,8% wiesen einen initialen ECOG Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4% und 90,2% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10% der Patienten (10,4% und 9,8% der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4%) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (VELOUR). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n = 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n = 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Leucovorin (razemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• +Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG-Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6 % waren männlich und 97,8 % wiesen einen initialen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4 % und 90,2 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10 % der Patienten (bzw. 10,4 % und 9,8 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4 %) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• -Hauptkriterien der Wirksamkeit - ITT-Population
• - Placebo/FOLFIRI (n=614) Zaltrap/FOLFIRI (n=612)
• -Medianes Gesamtüberleben (95%CI) (Monate) 12,06 13,5
• -HR 0,817 (0,714 bis 0,935) p= 0,0032
• -Medianes PFS (95%CI) (Monate) 4,67 6,90
• -HR 0,758 (0,661 bis 0,869) p=0,00007
• -Gesamtansprechen (CR+PR) (95%CI) (%) p-Wert gemäss Cochran-Mantel- Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• -0,0001
• +Hauptkriterien der Wirksamkeit – ITT-Population
• + Placebo/FOLFIRI (n = 614) Zaltrap/FOLFIRI (n = 612)
• +Medianes Gesamtüberleben (95 % CI) (Monate) 12,06 13,5
• + HR 0,817 (0,714 bis 0,935) p = 0,0032
• +Medianes PFS (95 % CI) (Monate) 4,67 6,90
• + HR 0,758 (0,661 bis 0,869) p = 0,00007
• +Gesamtansprechen (CR+PR) (95 % CI) (%) p-Wert gemäss stratifiziertem Cochran-Mantel- Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• + 0,0001
• -Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95%CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95%CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG Leistungsstatus 1.
• -Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95%CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95%CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war.
• -Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95%CI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0) bei einer mittleren Überlebensdauer von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einer mittleren Überlebensdauer von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• +Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95 % CI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95 % CI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war. Die HR (95 % CI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG-Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG-Leistungsstatus 1.
• +Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95 % CI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] als bei Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95 % CI): 0,883, (0,74 bis 1,054)], ohne dass dieser Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch signifikant war.
• +Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95 % CI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0) bei einer mittleren Überlebensdauer von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einer mittleren Gesamtüberlebensdauer von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich dabei um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• -Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Zeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).
• +Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Anzeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).
• -Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.
• +Es wurden keine Studien zur Metabolisierung von Aflibercept durchgeführt, zumal es sich um ein Protein handelt. Aflibercept muss in kleinere Peptide und in die einzelnen Aminosäuren gespalten werden.
• -Entsprechend der Elimination des Medikaments durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 mg/kg und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.
• +Entsprechend der Elimination des Arzneimittels durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.
• -Gewicht
• -Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d.h. dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29% gesteigert war.
• -Leberinsuffizienz
• +Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d. h., dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29 % erhöht war.
• +Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Toxikologie und Pharmakologie beim Tier
• -Die wöchentliche oder zweiwöchentliche Intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen von Skelett (Wirkung auf die Wachstumszonen sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend einer plasmatischen Expositionen, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Wirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• +Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreifen Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte skelettalen Veränderungen (Auswirkungen auf die Gelenkknorpel während des Wachstums sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend den plasmatischen Expositionen, die nahe bei derjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Auswirkungen beobachtet bei einer Exposition, die unterhalb derjenigen bei Patienten unter therapeutischer Dosierung lag. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Es wurden keine Studien durchgeführt, um das kanzerogene und mutagene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen.
• -Wirkung auf die Fruchtbarkeit
• -Es wurden keine Studien beim Tier durchgeführt, um den Einfluss von Aflibercept auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen.
• -Allerdings deuten die Daten einer Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen darauf hin, dass Aflibercept die Reproduktionsfunktion und die Fruchtbarkeit möglicherweise beeinträchtigt.
• -Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• -Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Wirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fruchtbarkeit sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, um das mutagene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Studien durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Aflibercept zu untersuchen.
• -Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Wirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• +Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potential. Folgende Auswirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• +Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +Beeinträchtigung der Fertilität
• +Es wurden keine Studien beim Tier durchgeführt, um den Einfluss von Aflibercept auf die Fertilität zu untersuchen.
• +Allerdings deuten die Daten einer Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen darauf hin, dass Aflibercept die Reproduktionsfunktion und die Fertilität möglicherweise beeinträchtigt.
• +Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer uterinen Endometrium- und Myometriumatrophie, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• +Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Auswirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fertilität sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.
• +
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden mit Ausnahme von solchen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind.
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von solchen, die in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Nach Verdünnung im Infusionsbeutel:
• +Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2–8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht muss die Infusionslösung unverzüglich verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden.
• +
• -Durchstechflasche im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren.
• -Ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nach der Verdünnung im Infusionsbeutel:
• -Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 °C und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden.
• +Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Arzneimittel ausserhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Wie bei allen Medikamenten müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.
• +Wie bei allen Arzneimitteln müssen bei der Handhabung Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, wobei der Einsatz von Isolationsvorrichtungen, individuelle Schutzausrüstungen (z.B. Handschuhe) und Zubereitungsverfahren zu berücksichtigen sind.
• -·Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 mg und 8 mg Aflibercept/ml liegen.
• -·Die benutzten Infusionsbeutel dürfen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
• +·Die Medikamentenmenge auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9 %-igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5 %-igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap Infusionslösung muss zwischen 0,6 und 8 mg Aflibercept/ml liegen.
• +·Die benutzten Infusionsbeutel müssen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
• -Wie alle parenteralen Medikamente muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.
• -Die verdünnten Zaltrap Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:
• +Wie alle parenteralen Arzneimittel muss die verdünnte Zaltrap Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbungen hin geprüft werden.
• +Die verdünnten Zaltrap-Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:
• -·PVC ohne DEHP mit Tri-octyltrimellitate (TOTM)
• +·PVC ohne DEHP mit Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM)
• -Nicht benutztes oder übrig gebliebenes Arzneimittel muss gemäss den lokalen Bestimmungen entsorgt werden.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder übrig gebliebenes Material sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.
• -62676 (Swissmedic).
• +62676 (Swissmedic)
• -Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml: 1 [A]
• -Durchstechflasche zu 200 mg/8 ml: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml: 1 Durchstechflasche zu 200 mg/8 ml: 1 [A]
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
• -Juli 2017.
• +Juli 2019