• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose,Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 6 Monaten mit einem Körpergewicht von 5 kg1 bis weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -1 Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Für die Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 4 Monaten mit einem Körpergewicht von 5 kg1 bis weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 6 Monaten empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Monaten
• -Körpergewicht Einzeldosis Tagesgesamtdosis
• -≥ 5 kg bis < 7 kg1* Ein Beutel mit 25 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 50 mg
• -≥7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• -≥14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 150 mg
• -≥25 kg Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 300 mg
• +Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Monaten empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 4 Monaten
• +Alter Körpergewicht Einzeldosis Tagesgesamtdosis
• +4 Monate bis unter 6 Monate ≥ 5 kg Ein Beutel mit 25 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 50 mg
• +6 Monate und älter ≥ 5 kg bis < 7 kg1 Ein Beutel mit 25 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 50 mg
• + ≥ 7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• + ≥ 14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 150 mg
• + ≥ 25 kg Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 300 mg
• -1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Für die Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger.
• -* siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• +1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel mit 25 mg Granulat zweimal wöchentlich oder weniger häufig (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +
• -Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken. In solchen Fällen beträgt die empfohlene Dosis einen Beutel (Ivacaftor 25 mg) einmal täglich oder weniger häufig. Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 6 Monaten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 4 Monaten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Für Kinder ab 6 Monaten bis unter 12 Monaten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion, die mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• +Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten mit mässig oder schwer eingeschränkter Leberfunktion, die mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -CYP3-Induktoren
• +CYP3A-Induktoren
• -Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Für Kinder ab 6 Monaten bis unter 12 Monaten, die mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• +Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Für Kinder ab 4 Monaten bis unter 12 Monaten, die mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren behandelt wurden, liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, verzichtet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine gleichzeitige Behandlung mit Ivacaftor und mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, verzichtet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 6 Monaten
• +Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 4 Monaten
• -Die Sicherheitsdaten wurden bei 11 Patienten zwischen 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mit einem Körpergewicht von mehr als 7 kg), 19 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• -Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 6 Monaten und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
• -In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• -Während der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III zu Ivacaftor bei Patienten im Alter von unter 24 Monaten (Studie 8) betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) > 3, > 5 und > 8 x ULN in der Alterskohorte von Patienten ab 12 Monaten bis unter 24 Monaten 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) bzw. 11,1 % (2/18). In der Alterskohorte von Patienten ab 6 Monaten bis unter 12 Monaten zeigte ein Patient (9,1 %) einen ALT-Anstieg von > 3 bis ≤5 x ULN. Keine Patienten zeigten Anstiege des Gesamtbilirubins. Bei keinen Patienten wurde die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen abgebrochen. Bei zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• +Die Sicherheitsdaten wurden bei 6 Patienten im Alter zwischen 4 Monaten und weniger als 6 Monaten, 11 Patienten zwischen 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mit einem Körpergewicht von mehr als 7 kg), 19 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 24 Monaten, 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
• +Die Sicherheitsprofile von Kindern ab 4 Monaten und Erwachsenen stimmen im Allgemeinen überein.
• +Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 2, 5 und 7 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren), in Studie 6 (Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren) und in Studie 8 (Patienten im Alter von 4 bis unter 24 Monaten) beobachtet wurde, ist in Tabelle 3 zusammengefasst. In den placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen zwischen der Behandlung mit Ivacaftor (15,0 %) und Placebo (14,6 %) vergleichbar.
• +Die maximalen Leberwertanstiege fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In allen Populationen kehrten die maximalen Leberwertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder auf das Ausgangsniveau zurück und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet. In Studie 6 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 8 zeigten in beiden Alterskohorten keine Patienten Anstiege des Gesamtbilirubins oder brachen die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• +Tabelle 3 zeigt die Transaminasenanstiege (ALT oder AST) altersabhängig zusammengefasst.
• +Tabelle 3. Transaminasenanstiege bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis <12 Jahren, die mit Ivacaftor behandelt wurden
• + n % Patienten mit >3 x ULN % Patienten mit >5 x ULN % Patienten mit >8 x ULN
• +6 bis < 12 Jahre 40 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1)
• +2 bis < 6 Jahre 34 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5)
• +12 bis < 24 Monate 18 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2)
• +6 bis < 12 Monate 11 9,1 % (1) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• +4 bis < 6 Monate 6 0,0 % (0) 0,0 % (0) 0,0 % (0)
• +
• +
• -In Studie 8 bei CF-Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 24 Monaten mit einem Körpergewicht ab 7 kg1 betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts -67,9 mmol/l (95 %-KI -77,6; -58,2) in Woche 24. Die Ergebnisse waren in den Alterskohorten von 12 Monaten bis unter 24 Monaten und von 6 Monaten bis unter 12 Monaten einheitlich.
• -1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Für die Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +In Studie 8 bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, die mit 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (n=10) -73,5 mmol/l (95 %-KI -86,0;--61,0) in Woche 24, die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten1 (n=6) betrug -58,6 mmol/l (95 %-KI -75,9; -41,3) in Woche 24 und die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (n=3) betrug -50,0 (17,3) mmol/l in Woche 24.
• +1Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3. Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2
• +Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4. Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2
• -cgegenüber BaselinebMittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R
• +Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec
• -Bis Woche 48 8,6 (5,3; 11,9) <0,0001 5,1(-1,6; 11,8) 0,1354
• +Bis Woche 48 8,6 (5,3; 11,9) <0,0001 5,1 (-1,6; 11,8) 0,1354
• -In Woche 48 2,7 (1,3; 4,1) 0,0001 2,8(1,3; 4,2) 0,0002
• -Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m²) gegenüber Baseline
• -In Woche 24 0,94(0,62; 1,26) <0,0001 0,81(0,34; 1,28) 0,0008
• -In Woche 48 0,93(0,48; 1,38) <0,0001 1,09(0,51; 1,67) 0,0003
• +In Woche 48 2,7 (1,3; 4,1) 0,0001 2,8 (1,3; 4,2) 0,0002
• +Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline
• +In Woche 24 0,94 (0,62; 1,26) <0,0001 0,81 (0,34; 1,28) 0,0008
• +In Woche 48 0,93 (0,48; 1,38) <0,0001 1,09 (0,51; 1,67) 0,0003
• -Gewicht nach Alter, Z-Score in Woche 48 e 0,33(0,04; 0,62) 0,0260 0,39(0,24; 0,53) <0,0001
• -BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48e 0,33(0,002; 0,65) 0,0490 0,45(0,26; 0,65) <0,0001
• +Gewicht nach Alter, Z-Score in Woche 48 e 0,33 (0,04; 0,62) 0,0260 0,39 (0,24; 0,53) <0,0001
• +BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48e 0,33 (0,002; 0,65) 0,0490 0,45 (0,26; 0,65) <0,0001
• -Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 4 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
• -Tabelle 4: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen in der Gesamtpopulation und in den Subgruppen mit spezifischen CFTR-Mutationen
• +Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 5 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.
• +Tabelle 5. Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen in der Gesamtpopulation und in den Subgruppen mit spezifischen CFTR-Mutationen
• -Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.
• -Tabelle 5. Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4
• +Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.
• +Tabelle 6. Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4
• -Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 24 Monaten wurden bei einer abgeschlossenen Patientenkohorte in einer noch laufenden 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei Patienten im Alter von weniger als 24 Monaten (Studie 8) beurteilt.
• -Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Für die Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen. Davon schlossen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase ab und 11 Patienten im Alter ab 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mittleres Alter 9,0 Monate bei Baseline) mit einem Körpergewicht von 7 kg und mehr schlossen ebenfalls alle den 24-wöchigen Behandlungszeitraum ab. Die Patienten erhielten entweder 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• +Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten wurden bei einer abgeschlossenen Patientenkohorte in einer noch laufenden 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei Patienten im Alter von weniger als 24 Monaten (Studie 8) beurteilt.
• +Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen, von denen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, 11 Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Monaten (mittleres Alter 9,0 Monate bei Baseline) mit einem Körpergewicht von 7 kg und mehr, von denen alle 11 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen, sowie 6 Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten (mittleres Alter 4,5 Monate bei Baseline), von denen alle 6 die 24-wöchige Behandlungsphase abschlossen. Die Patienten erhielten entweder 25 mg, 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Alters und Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• -Für Patienten im Alter ab 6 Monaten bis unter 24 Monaten mit einem Körpergewicht ab 7 kg, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, sind die mittleren (SD) «Weightfor-Age», «Length-for-Age» und «Weight-for-Length» z-Scores in Tabelle 6 zusammengestellt.
• -Tabelle 6: Wirkung von Ivacaftor auf Wachstumsparameter bei Patienten ab 6 Monaten bis unter 24 Monaten mit einem Körpergewicht ab 7 kg mit Baseline-Werten und Werten von Woche 24
• +Für Patienten im Alter ab 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, sind die mittleren (SD) «Weightfor-Age», «Length-for-Age» und «Weight-for-Length» z-Scores in Tabelle 7 zusammengestellt.
• +Tabelle 7. Wirkung von Ivacaftor auf Wachstumsparameter bei Patienten ab 4 Monaten bis unter 24 Monaten mit Baseline-Werten und Werten von Woche 24
• - Mittelwert (SD) Median (Min, Max) Mittelwert (SD) Median (Min, Max)
• -Weight–for-Age z-Score 29 0,34 (0,73) 0,27 [-1,46; 1,79] 0,23 (0,47) 0,13 [-0,54; 1,63]
• -Lengthfor-Age z-Score 28 0,10 (0,86) 0,15 [-1,45; 1,61] 0,27 (0,94) 0,44 [-1,81; 3,38]
• -Weightfor-Length z-Score 28 0,43 (0,92) 0,37 [-1,51; 2,16] 0,15 (0,94) 0,19 [-2,04; 2,22]
• + Mittelwert(SD) Median (Min, Max) Mittelwert (SD) Median (Min, Max)
• +Weight–for-Age z-Score 35 0,17 (0,85) 0,20 [-1,92; 1,79] 0,33 (0,53) 0,26 [-0,54; 1,63]
• +Lengthfor-Age z-Score 34 0,06 (1,03) 0,12 [-1,99; 2,79] 0,32 (0,92) 0,47 [-1,81; 3,38]
• +Weightfor-Length z-Score 34 0,24 (1,01) 0,26 [-1,72; 2,16] 0,24 (0,98) 0,29 [-2,04; 2,22]
• -Von den Patienten ab 6 Monaten bis unter 24 Monaten mit einem Körpergewicht ab 7 kg, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten sechzehn Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1< 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 19,8 µg/g (23) bei Baseline und 248,2 µg/g (135,6) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 228,4 µg/g [136,5]). Die Ergebnisse waren in den Alterskohorten von 12 Monaten bis unter 24 Monaten und von 6 Monaten bis unter 12 Monaten einheitlich.
• -Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Für die Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Von den Patienten im Alter von 4 Monaten bis unter 24 Monaten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten 18 Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1< 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 25,5 µg/g (27,6) bei Baseline und 253,6 µg/g (128,3) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 228,1 µg/g [128,3]). Die Ergebnisse waren in den Alterskohorten von 12 Monaten bis unter 24 Monaten, von 6 Monaten bis unter 12 Monaten und von 4 Monaten bis unter 6 Monaten ähnlich.
• +Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen nur pharmakokinetische Daten an einem einzelnen Patienten vor, der Kalydeco über 4 Tage erhalten hat. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei den 6 Patienten im Alter von 4 bis 6 Monaten mit einem >5kg Körpergewicht wurden unter der Behandlung mit Kalydeco® 2 pulmonale Exazerbationen (PEx) innerhalb von 24 Wochen beobachtet. Da es keine einheitliche Definition für PEx bei Kleinkindern gibt, kamen 2 verschiedene Definitionen zur Anwendung. Gemäss Definition 1 hatten 2 (33,3 %) Patienten insgesamt 2 PEx-Ereignisse (Ereignisrate/Jahr = 0.73). Gemäss Definition 2 hatte 1 (16,7 %) Patient insgesamt 1 PEx-Ereignis (Ereignisrate/Jahr = 0,37).
• -Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.
• +Aufgrund von Schwankungen bei der Reifung der Cytochrom (CYP)-Enzyme, die an der Metabolisierung von Ivacaftor beteiligt sind, wird eine Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Monaten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung übersteigt die Risiken (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 7 nach Altersgruppen aufgelistet.
• -Tabelle 7: Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• +Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 8 nach Altersgruppen aufgelistet.
• +Tabelle 8. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• +4 Monate bis unter 6 Monate (≥5 kg) 25 mg alle 12 Std. 371 (183) 6'480 (2'520)
• +
• -* Die Werte beruhen auf Daten eines einzelnen Patienten, der 4 Tage mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt wurde; die Standardabweichung wurde nicht angegeben. Für Patienten mit einem Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben und mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt werden, liegen keine Daten zur klinischen Wirksamkeit bezüglich Verlauf der zystischen Fibrose bzw. zu Surrogatparametern vor. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich niedriger. † Die Expositionen von 6- bis 11-Jährigen sind Prognosen, die auf Simulationen des populationspharmakokinetischen Modells mit Daten für diese Altersgruppe basieren.
• +* Die Werte beruhen auf Daten eines einzelnen Patienten, der 4 Tage mit der Dosis 25 mg Kalydeco zweimal täglich behandelt wurde; die Standardabweichung wurde nicht angegeben. Die Exposition mit Ivacaftor ist bei der Dosierung 25 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Monaten, die ein Körpergewicht von ≥5 kg bis <7 kg haben, niedriger. † Die Expositionen von 6- bis 11-Jährigen sind Prognosen, die auf Simulationen des populationspharmakokinetischen Modells mit Daten für diese Altersgruppe basieren.
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug.
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug
• -August 2020.
• +Juli 2021