• -Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Rubriken 7 und 13).
• -Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Rubriken 7 und 13).
• +Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Kalydeco Filmtabletten sind ausserdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird.
• +Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) oder einer R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.
• -Auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Rubrik 8).
• +Auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Rubriken 7 und 14).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Rubriken 7 und 14).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Rubriken 7 und 8).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte Kalydeco einmal täglich als Tagesdosis in Form von einer Filmtablette oder einem Beutel eingenommen werden (siehe Rubriken 7 und 8).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten unter 18 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“ beschrieben, aber es kann keine Empfehlung bezüglich der Dosierung ausgesprochen werden.
• +Ältere Patienten
• +Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Rubrik 2).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt „Zusammensetzung“).
• -In die Studien 1, 2, 5 und 6 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549Noder S549R-Gating-Mutation (Klasse III) in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Rubrik 13). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1 – forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40 % des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Rubrik 13).
• -Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung der FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Rubrik 13).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Rubrik 13). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III) oder eine R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Von Patienten, die Träger der G551D-CFTR-Mutation sind und die einen Wert der Einsekundenkapazität (FEV1 – forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde) von weniger als 40 % des Sollwerts haben, sind nur begrenzte Daten verfügbar (12 Patienten). Patienten mit einem FEV1 unter 40 % des Sollwerts waren nicht in die Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen eingeschlossen worden (Studie 5, siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufweisen, wurde eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen, während nur zwei jugendliche Patienten in Studie 7 eingeschlossen waren (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H- Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +
• -Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Rubrik 11). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen.
• +Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubriken 5 und 14).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• -Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Rubriken 5 und 14).
• +Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• -Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Rubrik 8.
• +Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt „Interaktionen“.
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Rubrik 8). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Rubrik 5). Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann (siehe Rubriken 5 und 8).
• -Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) und kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von Pgp sind, erhöhen (siehe Rubrik 8).
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Arzneimittel, welche die CYP3A-Aktivität hemmen oder induzieren, können deshalb die Pharmakokinetik von Ivacaftor beeinflussen (siehe Abschnitt „Interaktionen“). Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“). Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
• +Ivacaftor ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor und kann die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über das CYP3A-System metabolisiert werden, modifizieren. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Ivacaftor die Aktivität von CYP2C9 hemmen kann. Ivacaftor ist ein schwacher Hemmer von P-Glykoprotein (P-gp) und kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate von P-gp sind, erhöhen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und Pgp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
• -Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC] der Plasmakonzentrationen) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) verzichtet werden.
• +Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC] der Plasmakonzentrationen) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) verzichtet werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Ivacaftor herabsetzen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren und damit auch die Wirksamkeit von Ivacaftor herabsetzen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -CYP3A-, Pgpoder CYP2C9-Substrate
• -Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und Pgp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker Pgp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder Pgp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• +CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
• +Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und der Patient auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei Schwangeren wurden mit Ivacaftor keine spezifischen Studien durchgeführt. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen mit Tagesdosen vom bis zu 5-Fachen der beim Menschen angewendeten Tagesdosis ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Embryonalentwicklung bzw. die Entwicklung des Föten (siehe Präklinische Daten). Da tierexperimentelle Reproduktionsstudien nicht immer ausreichen, um ein Risiko für den Menschen grundsätzlich auszuschliessen, sollte Ivacaftor während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig benötigt wird.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen mit einer täglichen Exposition von etwa dem 5-Fachen (basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) bzw. dem 11-Fachen (basierend auf der AUC für Ivacaftor) der Exposition beim Menschen bei der maximal empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) ergaben keinen Anhalt für eine schädliche Wirkung von Ivacaftor auf die Entwicklung der Föten (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, eine Anwendung von Ivacaftor während der Schwangerschaft zu vermeiden, sofern der klinische Zustand der Mutter eine Behandlung mit Ivacaftor nicht zwingend erforderlich macht.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden. Für Ivacaftor konnte gezeigt werden, dass es in die Milch laktierender weiblicher Ratten übertritt. Die sichere Anwendung von Ivacaftor während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Ivacaftor sollte während der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden wird. Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Ivacaftor hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Rubrik 11). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• +Ivacaftor hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Rubrik 7).
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Rubrik 7).
• +Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Rubrik 11). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• +In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• -Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• +Pharmakodynamik
• +In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
• +Studie 7: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
• +In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug 2,57 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 %-KI -1,1; 5,4).
• +Es wurde eine im Voraus geplante Subgruppenanalyse von Patienten ab 18 Jahren (26 Patienten, die Placebo erhielten, und 24 Patienten, die Ivacaftor erhielten) durchgeführt. In der Ivacaftor-Gruppe führte die Behandlung mit Ivacaftor nach 24 Wochen zu einer mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 4,5 Prozentpunkten im Vergleich zu -0,46 Prozentpunkten in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 5,0 Prozentpunkte (95 %-KI 1,1; 8,8).
• +In einer Subgruppenanalyse von Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren (8 Patienten, die Placebo erhielten, und 9 Patienten, die Ivacaftor erhielten) konnte in der Placebogruppe eine Verbesserung des mittleren FEV1 in Prozent des Sollwerts von 94,0 % zur Baseline auf 98,4 % nach der Baseline gezeigt werden; in der Ivacaftor-Gruppe fiel das mittlere FEV1 dagegen geringfügig von 97,5 % zur Baseline auf 96,2 % insgesamt nach der Baseline ab. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug -2,8 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 3,5 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug -6,3 Prozentpunkte (95 %-KI -12,0; -0,7). Für Teilnehmer im Alter zwischen 12 und 17 Jahren wurde keine statistische Auswertung durchgeführt, da in dieser Studie nur 2 Patienten eingeschlossen waren.
• +In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit bestätigter R117H-5T-Genvariante betrug der Unterschied in der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline zwischen Ivacaftor und Placebo 5,3 Prozentpunkte (95 %-KI 1,3; 9,3). Bei Patienten mit bestätigter R117H-7T-Genvariante betrug der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo 0,2 % (95 %-KI -8,1; 8,5).
• +Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten die absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des BMI nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 24 Wochen Behandlung und Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Es wurden zwischen Ivacaftor und Placebo keine Behandlungsunterschiede mit Ausnahme der respiratorischen Domäne des CFQ-R (der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo über 24 Wochen betrug 8,4 [2,2; 14,6] Punkte) und der mittleren Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses im Vergleich zur Baseline festgestellt (siehe „Pharmakodynamik“).
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Rubrik 5 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt. Siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Rubriken 5 und 7).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Rubriken 5 und 7).
• +Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-agogo related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in therapeutischen Dosen. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 5- bzw. 6-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• +Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in therapeutischen Dosen. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• +Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 6- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• -Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 6- bzw. 12-Fachen der Exposition bei humantherapeutischen Dosen entsprachen, erwies sich Ivacaftor nicht als teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 5-Fachen (basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) bzw. dem 11-Fachen (basierend auf der AUC von Ivacaftor) der Exposition beim Menschen bei der MRHD entsprachen, erwies sich Ivacaftor nicht als teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren (die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Metaboliten führten; die Expositionen wurden anhand einer nichtkompartimentellen Analyse (NCA) der Plasmakonzentrationen von allen Patienten in Studie 5 ermittelt). Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bis 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene systemische Exposition. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 17- bis 31mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene systemische Exposition.
• +Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren (die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der MRHD basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Hauptmetaboliten führten. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4bzw. 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und mindestens 1,2- bzw. 2,4-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 16bzw. 29mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und 6- bzw. 9-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten.
• -August 2016
• +Mai 2017